一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法。所述方法主要包括酯化、水解2个步骤，利用光延反应原理，可以在较低温度下显著提高转化率，不需要过柱，采用醚类溶剂等就可除去较难去除的杂质，使化合物II具有较高的收率和纯度，减少了繁琐的操作步骤，且条件温和，生产成本低，适合大规模产业化生产替格瑞洛乙酯化杂质。制备的替格瑞洛乙酯化杂质可用于在合成替格瑞洛过程中对该杂质进行检测监控，从而控制替格瑞洛原料药的质量，提高替格瑞洛原料的质量。

A preparation method of tegrelol ethyl ester impurity

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法
本专利技术属于化学合成
更具体地，涉及一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法。
技术介绍
替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用，口服使用后起效迅速，能有效改善极性冠心病患者的症状。并且，替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再进行手术治疗的患者尤为适用。与类似药物氯吡格雷相比，替格瑞洛可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，从而降低血栓性心血管事件的发生。目前，替格瑞洛的主流合成路线为：在上述合成过程中，由于化合物TG-3发生乙酯化反应，形成的乙酯化杂质经过后续一系列反应后会形成杂质化合物III，存在于终产品中，影响替格瑞洛原料药的纯度，需要在合成替格瑞洛过程中对该杂质进行检测监控，从而控制替格瑞洛原料药的质量。但是杂质化合物III在替格瑞洛的合成过程中含量非常低，难以分离，且现有技术尚无针对杂质化合物III的合成方法，难以获得大量的、高纯度的化合物III，缺少相应的对照品，极大地影响了在合成替格瑞洛过程中对该杂质的检测监控。因此，迫切需要提供一种收率高、纯度好的替格瑞洛乙酯化杂质化合物III的制备方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术缺少化合物III合成方法，缺少高纯度化合物III对照品的不足，提供一种收率高、纯度好的替格瑞洛乙酯化杂质化合物III的制备方法。本专利技术通过以下技术方案实现：一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法，反应路线如下：具体包括以下步骤：S1.将化合物I、三苯基膦溶于非质子极性有机溶剂中，0～5℃搅拌下逐滴滴加冰醋酸和偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯，滴加结束后反应7～12h，用醚类溶剂、水或甲苯除杂、分离，得化合物II；S2.将步骤S1.所得化合物II溶于无机酸-一元醇混合溶液中，0～5℃搅拌20～45min，反应8～12h，后处理、分离，得化合物III；其中，所述无机酸-一元醇混合溶液中的无机酸为盐酸或硫酸，一元醇为碳原子数为1～5的一元醇。优选的，步骤S1.中，所述除杂采用的试剂为甲叔醚或甲苯。专利技术人在实践中发现，当除杂采用的试剂为甲叔醚或甲苯时，达到意想不到的效果，化合物III的收率、纯度均较高。更优选的，步骤S1.中，所述除杂采用的试剂为甲叔醚。更进一步地，步骤S1.中，所述反应的温度为20～30℃。优选的，步骤S1.中，所述反应的温度为25～30℃。更优选的，步骤S1.中，所述反应的温度为25℃。优选的，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的无机酸为盐酸。优选的，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的一元醇为碳原子数为1～2的一元醇。更优选的，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的一元醇为甲醇。进一步地，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的无机酸和一元醇的体积比为1:(1～5)。优选的，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的无机酸和一元醇的体积比为1:(2～3)。更优选的，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的无机酸和一元醇的体积比为1:3。专利技术人在实践中发现，当无机酸和一元醇的体积比为1:3时，化合物III的收率较高。更进一步地，步骤S2.中，所述反应的温度为30～35℃。优选的，步骤S2.中，所述反应的温度为32～35℃。更优选的，步骤S2.中，所述反应的温度为35℃。进一步地，步骤S2.中，所述化合物II和无机酸-一元醇混合溶液的质量体积比为1:(5～10)g/mL。优选的，步骤S2.中，所述化合物II和无机酸-一元醇混合溶液的质量体积比为1:(7～10)g/mL。更优选的，步骤S2.中，所述化合物II和无机酸-一元醇混合溶液的质量体积比为1:7.2g/mL。更进一步地，步骤S1.中，所述化合物I、三苯基膦、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯的摩尔量比为1:(1～3):(1～3)。优选的，步骤S1.中，所述化合物I、三苯基膦、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯的摩尔量比为1:(2～3):(2～3)。更优选的，步骤S1.中，所述化合物I、三苯基膦、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯的摩尔量比为1:2:2。进一步地，步骤S1.中，所述非质子极性有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或六甲基磷酰三胺。优选的，步骤S1.中，所述非质子极性有机溶剂为四氢呋喃。常规的酯化反应是一个可逆平衡反应，存在反应不完全、底物剩余等问题，影响后续的纯化。通常提高收率的方式有：增加某一反应物的量、分离产物、升高反应温度等，但这些方式均会增加生产成本。而本专利技术第一步酯化反应运用光延反应原理，在常温条件下，便可以显著提高酯化反应的转化率，提高产率；且所采用的光延试剂偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯的反应副产物是水溶性的，方便后续的纯化分离。但是光延反应所采用的另一试剂三苯基膦需过量添加，且会产生副产物三苯基氧膦，较难去除。申请人在实践中意外的发现，采用醚类溶剂等就可除去较难去除的三苯基氧膦杂质，使化合物II具有较高的收率和纯度，进一步将除杂溶剂限定为甲叔醚或甲苯，通过简单的混合、过滤，不需要过柱即可快速除杂，使产物达到90％以上的纯度，且收率还可以保持在较高的水平，同时比采用过柱纯化缩短时间、节约生产成本。在进行第二步水解反应时，化合物III收率较低，基本都在50％以下，申请人在实践中惊喜的发现，将无机酸和一元醇先低温混合，再加入化合物II进行反应，可以显著提高化合物III的收率，进一步限定两者的体积比可以达到更高的收率。实验例2可以证明，当浓盐酸和甲醇的体积比在1:(2～3)之间，先低温混合再反应，所得化合物III的收率显著增加；而当将浓盐酸和甲醇的添加方式改为分开加入时，所得化合物III的收率显著降低至50％以下。其原因可能是无机酸和一元醇先低温混合再加入化合物II进行反应，一方面可以避免无机酸的挥发，另一方面，也可以避免一次性加入大量无机酸破坏化合物的结构，从而显著提高化合物III的收率。本专利技术具有以下有益效果：(1)本专利技术替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法第一步利用光延反应原理，可以在室温条件下显著提高酯化反应的转化率；第二步用无机酸和一元醇先低温混合再加入化合物II进行反应，可以显著提高目标产物的收率。(2)本专利技术替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法采用的光延试剂偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯的反应副产物是水溶性的，方便后续的纯化分离；再采用醚类、甲苯等溶剂可除去较难去除的三苯基氧膦杂质，使化合物II具有较高的收率和纯度。(3)本专利技术替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法减少了繁琐的操作步骤，且条件温和，生产成本低，适合大规模产业化生产替格瑞洛乙酯化杂质，用于替格瑞洛原料药生产本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：



具体包括以下步骤：
S1.将化合物I、三苯基膦溶于非质子极性有机溶剂中，0～5℃搅拌下逐滴滴加冰醋酸和偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯，滴加结束后反应7～12h，用醚类溶剂、水或甲苯除杂、分离，得化合物II；
S2.将步骤S1.所得化合物II溶于无机酸-一元醇混合溶液中，0～5℃搅拌20～45min，反应8～12h，后处理、分离，得化合物III；
其中，所述无机酸-一元醇混合溶液中的无机酸为盐酸或硫酸，一元醇为碳原子数为1～5的一元醇。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述除杂采用的试剂为甲叔醚或甲苯。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述反应的温度为20～30℃。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述无机酸-一元醇混合溶液的一元醇为碳原子数为1～2的一元醇。...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨丽芳，尹军，袁红波，王雪姣，邹斌彬，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43