吴茱萸次碱衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一类吴茱萸次碱及其衍生物的合成方法，涉及有机化工及药物领域。所用原料为苯并异恶唑衍生物和2,3,4,9‑四氢‑1H吡啶[3,4‑b]吲哚，无需添加任何催化剂，以甲苯为溶剂，在加热条件下反应，得到一系列吴茱萸次碱衍生物。使用本发明专利技术提出的方法在加热搅拌条件下，反应1小时，即可得到吴茱萸次碱衍生物，产率为52‑78％。本反应的优点是在无金属催化下，使用简单易得的原料通过一步反应就可得到一系列吴茱萸次碱衍生物，为合成吴茱萸次碱衍生物提供了一条高效，简便的合成新方法。

Preparation of rutaecarpine derivatives

The invention discloses a synthesis method of rutaecarpine and its derivatives, which relates to the field of organic chemical industry and medicine. The raw materials used are benzoisoxazole derivatives and 2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyridine [3,4-b] indole. Without any catalyst, a series of rutaecarpine derivatives were obtained by reaction in toluene as solvent under heating conditions. Under the condition of heating and stirring, the method can react for 1 hour to obtain Evodia rutaecarpa hypo alkali derivative, and the yield is 52 \u2011 78%. The advantage of this reaction is that a series of rutaecarpine derivatives can be obtained in one step by using simple and easily available raw materials without metal catalysis, which provides an efficient and simple new synthesis method for the synthesis of rutaecarpine derivatives.

【技术实现步骤摘要】
吴茱萸次碱衍生物的制备方法
本专利技术属于有机化工和药物合成
，特别涉及一类关于吴茱萸次碱及其衍生物的合成工艺。
技术介绍
吴茱萸作为传统中药，能祛除肠内积气及抑制肠内异常发酵，增加消化液分泌，抑制胃肠蠕动而解痉、止吐，和可以用于治疗高血压、头痛、胃肠紊乱和腹泻等疾病。1915年,Asahina首次从吴茱萸(Evodiarutaecarpa)中分离出吴茱萸次碱(Asanina,Y.；Kashiwari,K.J.J.Pharm.Soc.Jpn.1915,405,1293.)，并于1927年首次仿生合成出了吴茱萸次碱(Asanina,Y.；Mansre,R.H.F.；Robinson,R.J.Chem.Soc.1927,1708.)。研究表明吴茱萸次碱是吴茱萸的主要成分之一，具有良好的强心降压、改善心血管系统功能、抗缺氧、抗血栓、抗炎作用，松弛血管平滑肌、肛门括约肌以及抗癌作用。吴茱萸次碱由A、B、C、D、E五个环构成，结构式见scheme1。目前的合成方法主要集中于C环和B环的构建。2007年，Seidel课题组以邻氨基苯甲醛和2,3,4,9-四氢-1H吡啶[3,4-b]吲哚为原料，经过过2步反应通过B环的构建以41％的产率制备了吴茱萸次碱(Zhang,C.；DeKanta,C.；Mal,R.；Seidel,D.J.Am.Chem.Soc.2008,130,416)。2014年Bannister课题组以2-氯-4-甲氧基喹唑啉为原料，经过3步反应通过C环的构建合成制备得到了吴茱萸次碱，产率高达61％，但是仅第三步反应就所需7天的时间(Pan,X.；Bannister,T.D.Org.Lett.2014,16,6124.)。目前，文献中所报道的方法存在反应步骤多，时间长，产率低，并且原料昂贵，因此发展简单高效的吴茱萸次碱衍生物的新方法具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是：为了减少反应步骤，本专利技术提供一种操作简单的合成吴茱萸次碱衍生物的方法，该方法以苯并异恶唑衍生物和2,3,4,9-四氢-1H吡啶[3,4-b]吲哚为原料，仅一步反应，原料易得且多样化。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：提供一种一步法合成吴茱萸次碱衍生物的方法，以苯并异恶唑衍生物和2,3,4,9-四氢-1H吡啶[3,4-b]吲哚为原料，不需要添加任何催化剂，加入适量溶剂后，搅拌反应，生成吴茱萸次碱衍生物。进一步的，反应条件为：空气条件下，130℃搅拌，反应时间为1小时。进一步的，所述苯并异恶唑衍生物和2,3,4,9-四氢-1H吡啶[3,4-b]吲哚的摩尔配比1:1。进一步的，上述的反应容剂为甲苯或二甲基亚砜(简称DMSO)。进一步的，上述的苯并异恶唑衍生物的结构通式为：作为优选，所述R1基团为H、4-Cl苯、4-Br苯、4-甲基苯、4-甲氧基苯、4-叔丁基苯，R2基团为H、Cl、I、Br、甲基，甲氧基或异丁基等。相比于现有技术，本专利技术所取得的有益效果为：反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的吴茱萸次碱衍生物。合成的化合物采用核磁和高分辨质谱表征，谱图数据与结构吻合。吴茱萸次碱衍生物是一类重要的生物、药物活性的分子，在医学和药物学具有广泛的用途。我们首次使用苯并异恶唑衍衍生物和2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶[3,4-b]并吲哚为原料，无需添加任何催化剂，一步反应就可制备一系列吴茱萸次碱衍生物。同时通过本专利技术制备方法还可以大大地缩短反应时间，在130℃左右，反应约1个小时，产率即可达到52-78％。具体实施方式本专利技术下面结合实施例作进一步详述：实施例1：将苯并异恶唑(1mmol),2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶[3,4-b]并吲哚(1mmol)和4mL甲苯加入到15mL耐压管中，130℃下搅拌，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到3a的产率为78％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(br,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.63(m,2H),7.55(d,J＝.8Hz,1H),7.37-7.36(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),4.52(t,J＝6.9Hz,2H),3.17(t,J＝6.9Hz,2H)。实施例2将5-氯苯并异恶唑(1mmol),2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶[3,4-b]并吲哚(1mmol)和4mL甲苯加入到15mL耐压管中，130℃下搅拌，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到3b的产率为73％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(br,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.51(d,J＝.8Hz,1H),7.35-7.33(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),4.51(t,J＝6.9Hz,2H),3.15(t,J＝6.9Hz,2H)。实施例3将5-碘-3-苯基苯并异恶唑(1mmol),2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶[3,4-b]并吲哚(1mmol)和4mL甲苯加入到15mL耐压管中，130℃下搅拌，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到3c的产率为70％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.15(br,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.45-7.34(m,6H),7.26-7.17(m,3H),7.11-7.04(m,2H),5.60(s,1H),3.67-3.60(m,1H),3.43-3.37(m,1H)。实施例4将3-(4-氯苯)5-碘苯并异恶唑(1mmol),2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶[3,4-b]并吲哚(1mmol)和4mL甲苯加入到15mL耐压管中，130℃下搅拌，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到3d的产率为71％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(br,1H),7.49(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.27-7.25(m,2H),7.15-7.13(m,1H),7.11(d,J＝1.7Hz,1H),5.56(s,1H),3.41-3.35(m,1H),3.26-3.19(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.86-2.80(m,1H)。实施例5将3-(4-溴苯)5-碘苯并异恶唑(1mmol),2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶[3,4-b]并吲哚(1mmol)和4mL甲苯加入到15mL耐压管中，130℃下搅拌，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到3e的产率为68％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(br,1H),8.50(dd,J＝8.4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.吴茱萸次碱衍生物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法为，以苯并异恶唑衍生物和2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶[3,4-b]并吲哚为原料，加入溶剂后，搅拌并加热至反应温度，制得所述吴茱萸次碱衍生物。/n

【技术特征摘要】
1.吴茱萸次碱衍生物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法为，以苯并异恶唑衍生物和2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶[3,4-b]并吲哚为原料，加入溶剂后，搅拌并加热至反应温度，制得所述吴茱萸次碱衍生物。


2.如权利要求1所述的吴茱萸次碱衍生物的制备方法，其特征在于：所述的反应条件为，空气条件下，反应温度为130℃，反应时间为1小时。


3.如权利要求1所述的吴茱萸次碱衍生物的制备方法，其特征在于：所述的苯并异恶唑衍生物和所述2,3,4,9-四氢-1氢-吡啶[3,4-b]并吲哚的摩尔配比为1:1。


4.如权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑，王正兵，刘莉，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32