新组合物、用途和制备它们的方法技术

新组合物、用途和制备它们的方法。一般地，本发明专利技术提供新的喹诺酮化合物及其药物组合物，其可以抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。本发明专利技术也提供制备所述化合物和组合物的方法，和制备且使用其的方法。

New compositions, uses, and methods for making them

New compositions, uses, and methods for making them. In general, the present invention provides new quinolone compounds and pharmaceutical compositions, which can inhibit cell proliferation and / or induce cell apoptosis. The present invention also provides methods of preparing the compounds and compositions, and methods for making and using them.

【技术实现步骤摘要】
新组合物、用途和制备它们的方法本申请是母案为中国专利技术专利申请201580031811.0的分案申请。与相关申请的交叉引用本申请要求2014年5月9日提交的U.S.临时专利申请No.61/991,282；2014年9月15日提交的U.S.临时专利申请No.62/050,202；2015年9月23日提交的U.S.临时专利申请No.62/054,054；和2015年3月4日提交的U.S.临时专利申请No.62/128,208的优先权，其各自通过援引将其全部并入本文。专利
本专利技术提供新的化合物及其药物组合物，其可以抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。本专利技术也提供制备所述化合物和组合物的方法，和制备和使用其的方法。专利技术背景细胞核即核糖体生物起源的细胞位点的肥大已关联于恶性转化超过百年。核糖体是RNA-蛋白质复合物，其在细胞中负责蛋白质合成(翻译)。与生长和增殖率上调关联的致癌作用需要翻译速率的显著增加和于是使得需要细胞核糖体含量的增加。核糖体生物起源是高度复杂的耗能过程，其中通过RNA聚合酶I(PolI)合成前核糖体的RNA充当限速步骤。不令人惊讶地，普通细胞中的PolI转录通过充当抑制剂的多种肿瘤遏抑物蛋白质(包括p53、pRB和PTEN)的作用得到严密控制。这种控制的失去是由于肿瘤遏抑物基因的突变或某些致瘤途径比如cMyc和PI3K/Ak/mTOR的活化，引起一般存在于恶性中的PolI转录的超活化。除了癌症之外，PolI转录的超活化还已关联于多发性硬化中的劣化预后和已显示在某些病理病毒包括巨细胞病毒、乙肝病毒和丙肝病毒的感染循环中发挥作用。因此，选择性破坏PolI转录的试剂是作为抗癌、抗炎性和抗病毒治疗剂在概念上有吸引力的。专利技术概要本文提供新的化合物和治疗或预防本文描述的疾病或病症中任一种的方法，包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在特定的实施方式中，化合物通过抑制POL1转录而抑制核糖体生物起源并且疾病或病症顺从通过抑制POL1转录来治疗或预防。在一个方面，本文描述的是用于治疗或预防哺乳动物中的癌症的方法，包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在又一方面，本文描述的是用于治疗或预防哺乳动物中的炎性疾病的方法，包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在还又一方面，本文描述的是用于治疗或预防哺乳动物中的增殖障碍的方法，向有需要的哺乳动物包括给予治疗有效量的本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在又一方面，本文描述的是用于治疗或预防哺乳动物中的疾病或障碍的方法，包括给予治疗有效量的本文描述的化合物，其中化合物通过抑制POL1转录而抑制核糖体生物起源。本文描述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优势通过下文的详述而变得明显。然而，应理解详述和特定实例在指出特定实施方式的同时仅以举例方式提供，原因是在本公开的主旨和范围内的各种变化和修饰通过本文的详述变得对本领域技术人员来说是明显的。专利技术详述化合物本文描述的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，通过抑制POL1转录而抑制核糖体生物起源。在一个方面，本专利技术提供式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、酯、前药、水合物和互变异构体；其中：Z5是N或CX2；各Z1，Z2，Z3和Z4是N，CH或CR1，条件是任何3个N是不相邻的；并且进一步的条件是Z1，Z2，Z3和Z4中一个或多个是CR1；各R1独立地是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，或者各R1独立地是H，卤代，CF3，OR2，NR2R3，NR2OR3，NR2NR2R3，SR2，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，COOH，CONR2R3，OOCR2，COR2，或NO2；在相邻原子上的2个R1基团可以形成羧酸环，杂环，芳基或杂芳基，其各自可以是任选经取代的和/或与环状环稠合；并且其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S原子；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；或各R1独立地是-W，-L-W，-X-L-A；其中X是NR6，O，或S；W是任选经取代的4-7元氮杂环状环，任选含有选自N、O和S的额外杂原子作为环成员；L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；和A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，其中R4和R5独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，R4和R5能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R4和R5基团以及通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2，其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I(A)化合物，

【技术特征摘要】
2014.05.09 US 61/991,282;2014.09.15 US 62/050,202;1.式I(A)化合物，或其药学上可接受的盐，酯，前药，水合物或互变异构体，其中：Y是任选经取代的5-6元碳环或杂环；X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；其中各R7，R8和R9独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；或X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2，其中各R2和R3独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S原子；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；X2是H，卤素，CF3，CN，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，任选经取代的3-7元碳环或杂环，OR7，NR8R9，SR7，或SO2NR8R9；其中各R7，R8和R9独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子，和其中在X2是OR7时R7不是氢；各Z1，Z2，Z3和Z4独立地是N，CH，或CR1，条件是任何3个N原子是不相邻的；并且进一步的条件是Z1，Z2，Z3和Z4中一个或多个是CR1；其中各R1独立地是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或各R1独立地是H，卤代，CF3，OR2，NR2R3，NR2OR3，NR2NR2R3，SR2，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，COOH，CONR2R3，OOCR2，COR2，或NO2；其中各R2和R3独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S原子；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；或各R1独立地是-W，-L-W，-X-L-A；其中X是NR6，O，或S；其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；其中R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环，其任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；各W独立地是任选经取代的4-7元氮杂环状环，任选含有选自N、O和S的额外杂原子作为环成员；L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；和A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，其中R4和R5各自独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；其中R4和R5任选地连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R4和R5基团以及通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。2.权利要求1的化合物，其中X1是CN，COOR2或CONR2R3，且X是NR6。3.权利要求1的化合物，具有式II(A)，II(B)，II(C)，II(D)或II(E)：或其药学上可接受的盐，前药，代谢物，水合物，互变异构体或酯。4.权利要求3的化合物，其中Z1，Z2，Z3和Z4各自独立地是CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·哈达彻，
申请(专利权)人：皮梅拉股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US