New compositions, uses, and methods for making them. In general, the present invention provides new quinolone compounds and pharmaceutical compositions, which can inhibit cell proliferation and / or induce cell apoptosis. The present invention also provides methods of preparing the compounds and compositions, and methods for making and using them.
【技术实现步骤摘要】
新组合物、用途和制备它们的方法本申请是母案为中国专利技术专利申请201580031811.0的分案申请。与相关申请的交叉引用本申请要求2014年5月9日提交的U.S.临时专利申请No.61/991,282；2014年9月15日提交的U.S.临时专利申请No.62/050,202；2015年9月23日提交的U.S.临时专利申请No.62/054,054；和2015年3月4日提交的U.S.临时专利申请No.62/128,208的优先权，其各自通过援引将其全部并入本文。专利
本专利技术提供新的化合物及其药物组合物，其可以抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。本专利技术也提供制备所述化合物和组合物的方法，和制备和使用其的方法。专利技术背景细胞核即核糖体生物起源的细胞位点的肥大已关联于恶性转化超过百年。核糖体是RNA-蛋白质复合物，其在细胞中负责蛋白质合成(翻译)。与生长和增殖率上调关联的致癌作用需要翻译速率的显著增加和于是使得需要细胞核糖体含量的增加。核糖体生物起源是高度复杂的耗能过程，其中通过RNA聚合酶I(PolI)合成前核糖体的RNA充当限速步骤。不令人惊讶地，普通细...
【技术保护点】
式I(A)化合物，
【技术特征摘要】
2014.05.09 US 61/991,282;2014.09.15 US 62/050,202;1.式I(A)化合物，或其药学上可接受的盐，酯，前药，水合物或互变异构体，其中：Y是任选经取代的5-6元碳环或杂环；X1是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，CF3，CN，OR7，NR8R9，SR7，SO2NR8R9，C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；其中各R7，R8和R9独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；或X1是H，NR2R3，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，酯生物电子等排体，COOH，羧基生物电子等排体，CONR2R3，酰胺生物电子等排体，OOCR2，COR2，或NO2，其中各R2和R3独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S原子；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；X2是H，卤素，CF3，CN，C1-C10烷基，C1-C10杂烷基，C2-C10烯基，或C2-C10杂烯基，其各自任选被一个或多个下述取代：卤素，＝O，任选经取代的3-7元碳环或杂环，OR7，NR8R9，SR7，或SO2NR8R9；其中各R7，R8和R9独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子，和其中在X2是OR7时R7不是氢；各Z1，Z2，Z3和Z4独立地是N，CH，或CR1，条件是任何3个N原子是不相邻的；并且进一步的条件是Z1，Z2，Z3和Z4中一个或多个是CR1；其中各R1独立地是任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；或各R1独立地是H，卤代，CF3，OR2，NR2R3，NR2OR3，NR2NR2R3，SR2，SOR2，SO2R2，SO2NR2R3，NR2SO2R3，NR2CONR2R3，NR2COOR3，NR2COR3，CN，COOR2，COOH，CONR2R3，OOCR2，COR2，或NO2；其中各R2和R3独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中在相同原子上或在相邻原子上的R2和R3基团能够连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S原子；并且各R2和R3基团以及通过R2和R3基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；或各R1独立地是-W，-L-W，-X-L-A；其中X是NR6，O，或S；其中R6是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；其中R6能够连接至R4或R5以形成3-8元环，其任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子；各W独立地是任选经取代的4-7元氮杂环状环，任选含有选自N、O和S的额外杂原子作为环成员；L是键，C1-C10亚烷基，C1-C10杂亚烷基，C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接体，其各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素，氧代(＝O)，或C1-C6烷基；和A是杂环烷基，杂芳基或NR4R5，其中R4和R5各自独立地是H，任选经取代的C1-C8烷基，C2-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8杂烯基，C2-C8炔基，C2-C8杂炔基，C1-C8酰基，C2-C8杂酰基，C6-C10芳基，C5-C12杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基；其中R4和R5任选地连接以形成3-8元环，所述环任选含有一个或多个N、O或S；并且各R4和R5基团以及通过R4和R5基团一起连接形成的各环任选被选自下述的一个或多个取代基取代：卤代，＝O，＝N-CN，＝N-OR'，＝NR'，OR'，N(R')2，SR'，SO2R'，SO2NR'2，NR'SO2R'，NR'CONR'2，NR'COOR'，NR'COR'，CN，COOR'，CON(R')2，OOCR'，COR'，和NO2；其中各R'独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6杂烷基，C1-C6酰基，C2-C6杂酰基，C6-C10芳基，C5-C10杂芳基，C7-C12芳基烷基，或C6-C12杂芳基烷基，其各自任选被选自下述的一个或多个基团取代：卤代，C1-C4烷基，C1-C4杂烷基，C1-C6酰基，C1-C6杂酰基，羟基，氨基，和＝O；其中两个R'能够连接以形成3-7元环，所述环任选含有多至三个选自N、O和S的杂原子。2.权利要求1的化合物，其中X1是CN，COOR2或CONR2R3，且X是NR6。3.权利要求1的化合物，具有式II(A)，II(B)，II(C)，II(D)或II(E)：或其药学上可接受的盐，前药，代谢物，水合物，互变异构体或酯。4.权利要求3的化合物，其中Z1，Z2，Z3和Z4各自独立地是CH...
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