The invention discloses a preparation method of tadalafil, the invention adopts the raw material of D tryptophan methyl ester hydrochloride with oxalyl chloride was prepared by the reaction of intermediate III, through Grignard reaction and asymmetric cyclization, substitution, reduction, condensation reaction to prepare the final product of tadalafil (I). The invention avoids the use of state control chemicals piperonal, and the asymmetric reduction can be obtained with high selectivity of the synthetic intermediates VI, simple postprocessing, short synthesis steps, the total yield of the product is high, suitable for industrialized production.
【技术实现步骤摘要】
一种他达拉非的制备方法
本专利技术属于药物合成
，特别涉及一种他达拉非的制备方法。
技术介绍
他达拉非是一种磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内环磷酸鸟苷水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。该化合物由葛兰素史克公司最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来联合开发。2003年经FDA批准，他达拉非作为治疗男性勃起功能障碍的药物在美国上市。2014年初，该药物被美国FDA批准新适应症用于治疗良性前列腺增生，未来市场容量更加广阔。他达拉非(tadalafil)化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下：美国专利US5859006报道的合成路线，该路线是以色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸的催化下发生P-S反应(Pictet-Spengler)反应，通过柱层析分离得到顺式咔啉中间体再与氯乙酰氯反应合成...
【技术保护点】
一种他达拉非的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、起始原料D‑色氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下，与草酰氯反应制得化合物Ⅲ；b、化合物Ⅲ在路易斯酸条件下环合，制得化合物Ⅳ；c、化合物Ⅳ先与化合物Ⅴ经格氏反应、所得产物在氢气环境和手性金属络合物催化剂条件下进行不对称还原反应制得化合物Ⅵ；d、化合物Ⅵ与氯乙酰氯反应制得化合物Ⅶ；e、化合物Ⅶ与甲胺反应制得他达拉非(Ⅰ)；其合成路线如下：
【技术特征摘要】
1.一种他达拉非的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、起始原料D-色氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下，与草酰氯反应制得化合物Ⅲ；b、化合物Ⅲ在路易斯酸条件下环合，制得化合物Ⅳ；c、化合物Ⅳ先与化合物Ⅴ经格氏反应、所得产物在氢气环境和手性金属络合物催化剂条件下进行不对称还原反应制得化合物Ⅵ；d、化合物Ⅵ与氯乙酰氯反应制得化合物Ⅶ；e、化合物Ⅶ与甲胺反应制得他达拉非(Ⅰ)；其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述碱选自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中任一种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a反应溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泉，孙运贝，王广明，刘庆利，
申请(专利权)人：山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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