恩格列净的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种全新的恩格列净合成工艺。该工艺利用硼酸酯进行拔卤作用，再结合特定的反应条件从而能够高收率、操作简便地制备恩格列净。本发明专利技术的恩格列净合成方法的反应条件温和、总收率高、副反应少、操作方便，从而有利于工业化生产和成本控制。

Synthesis of engelienet

【技术实现步骤摘要】
恩格列净的合成方法
本专利技术属于医药和精细化工领域。具体地说，本专利技术涉及恩格列净的新合成方法以及用于合成恩格列净的新中间体。
技术介绍
恩格列净(Empagliflozin)是勃林格殷格翰司开发的选择性口服SGLT-2抑制药，是一种新型的口服降糖药。2014年5月率先在欧洲上市，2014年8月和12月分别在美国和日本上市，并于2017年9月在中国上市。恩格列净能够通过选择性抑制肾小球近端小管对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖，用于治疗II型糖尿病，临床研究结果表明疗效显著，并具有很好的安全性和耐受性。恩格列净化学名为：(1S)-1,5-脱水-1-C-(4-氯-3-((4-((((3S)-四氢-3-呋喃基)氧基)苯基)甲基)苯基)-D-葡萄糖醇。恩格列净结构如下：关于恩格列净的合成，现有技术中已有多篇文献报道。例如，WO2006120208公开了一种恩格列净的制备方法，具体的合成过程如下所示：在-78℃下，将(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯在无水乙醚中和叔丁基锂进行卤素-金属交换；随后加入2,3,4,6-四-O-(三甲基硅烷基)-D-葡萄吡喃酮进行加成反应；反应完毕后，添加甲醇溶液和甲磺酸溶液继续反应生成1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯；最后在三乙基甲硅烷和三氟化硼乙醚的作用下经还原得到恩格列净。此方法要求在低温(-78℃)下进行，操作繁琐，生成的锂盐与保护的葡糖糖内酯反应不完全会产生以下所示的式10杂质和开环杂质式11，而且2,3,4,6-四-O-(三甲基硅烷基)-D-葡萄吡喃酮不稳定容易水解。因此，该路线的总收率非常低，仅为12％左右，工艺操作成本较高。J.LabelCompd.Radiopharm.2014期，57卷，687页报道了恩格列净的一种制备方法。其中，氟苯与(S)-3-羟基-四氢呋喃反应，再与酰氯化试剂发生傅克反应，然后用Et3SiH/BF3·Et2O体系进行还原，再用正丁基锂拔卤后形成锂盐与葡萄糖酯发生亲核加成反应，然后在用甲醇进行甲醚化，最后用Et3SiH/BF3·Et2O体系还原得到恩格列净。此方法需要用到易自燃的试剂，正丁基锂，并且反应温度同样苛刻(-78℃)。此外，该方法同样有副反应发生(生成的锂盐与保护的葡糖糖内酯反应不完全有式10杂质和开环杂质式11)，而且2,3,4,6-四-O-(三甲基硅烷基)-D-葡萄吡喃酮不稳定容易水解。因此，该方法的总收率依然很低，仅有13.5％左右，从而造成该路线的成本仍然偏高。因此，本领域急需一种恩格列净的合成方法，该方法应具备高收率、低成本以及操作方便、适合大工业化生产等优点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种恩格列净的合成方法，该方法能够以高收率、低成本地制备恩格列净，并且同时具备操作方便、适合大工业化生产等优点。在第一方面，本专利技术提供如下所示的恩格列净合成方法，包含以下步骤：1)在有碱和催化剂存在下，(S)-4-卤代-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯(式5化合物)与联硼酸频哪醇酯(式6化合物)发生偶联反应得到(S)-2-(4-氯-3-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)苄基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(式7化合物)；2)在有碱和催化剂存在下，将(S)-2-(4-氯-3-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)苄基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(式7化合物)与乙酰溴-α-D-葡萄糖(式8化合物)发生偶联反应得到1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯(式9化合物)；和3)将1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯(式9化合物)脱保护得到恩格列净。在具体的实施方式中，步骤1)在单一溶剂或组合溶剂中进行；包括但不限于甲苯/甲苯水两相溶液、四氢呋喃/四氢呋喃水溶液、乙腈/乙腈水溶液、二氧六环/二氧六环水溶液、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/DMF乙醇混合溶液/DMF甲醇溶液、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、DMSO/DMSO水溶液、甲基吡咯烷酮(NMP)，优选二氧六环水溶液组合溶剂。在具体的实施方式中，步骤1)中的碱为有机碱或无机碱；其中有机碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠(钾)、乙醇钠(钾)、叔丁醇钠(钾)、醋酸钠(钾)；无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选醋酸钾。在具体的实施方式中，步骤1)中碱的用量相对于式5化合物的摩尔比为：2eq-5eq，优选3eq-3.5eq。在具体的实施方式中，步骤1)中的催化剂为钯或镍化合物；所述镍化合物包括但不限于氯化镍、溴化镍、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化镍(dppfNiCl2)、双(三苯基膦)氯化镍NiCl2(PPh3)2，优选dppfNiCl2；钯化合物包括但不限于氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(dppfPdCl2)、双(三苯基膦)氯化钯PdCl2(PPh3)2、pd(dba)2，优选dppfPdCl2。在具体的实施方式中，步骤1)中的催化剂用量为：0.5mol％-10mol％，优选2mol％-5mol％。在具体的实施方式中，步骤1)中的温度为80-140℃，优选95-100℃。在具体的实施方式中，步骤2)中的碱为有机碱或无机碱；所述有机碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠(钾)、乙醇钠(钾)、叔丁醇钠(钾)、醋酸钠(钾)；所述无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选磷酸钾。在具体的实施方式中，步骤2)中碱的用量为：2eq-6eq，优选3eq-4eq。在具体的实施方式中，步骤2)中的催化剂为钯或镍化合物；镍化合物为氯化镍、溴化镍、四三苯基膦镍、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化镍(dppfNiCl2)、双(三苯基膦)氯化镍[NiCl2(PPh3)2)]，优选四三苯基膦镍；钯化合物为氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(dppfPdCl2)、双(三苯基膦)氯化钯PdCl2(PPh3)2、pd(dba)2，优选四三苯基膦钯。在具体的实施方式中，步骤2)中的催化剂用量为：0.01mol％-5mol％，优选1mol％-2mol％。在具体的实施方式中，步骤2)在单一溶剂或组合溶剂中进行；包括但不限于甲苯/甲苯水两相溶液、四氢呋喃/四氢呋喃水溶液、乙腈/乙腈水溶液、二氧六环/二氧六环水溶液、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/DMF乙醇混合溶液/DMF甲醇溶液、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、DMSO/DMSO本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下所示的恩格列净合成方法，包含以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种如下所示的恩格列净合成方法，包含以下步骤：



1)在有碱和催化剂存在下，(S)-4-卤代-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯(式5化合物)与联硼酸频哪醇酯(式6化合物)发生偶联反应得到(S)-2-(4-氯-3-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)苄基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(式7化合物)；
2)在有碱和催化剂存在下，将(S)-2-(4-氯-3-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)苄基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(式7化合物)与乙酰溴-α-D-葡萄糖(式8化合物)发生偶联反应得到1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯(式9化合物)；和
3)将1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯(式9化合物)脱保护得到恩格列净。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)在单一溶剂或组合溶剂中进行；包括但不限于甲苯/甲苯水两相溶液、四氢呋喃/四氢呋喃水溶液、乙腈/乙腈水溶液、二氧六环/二氧六环水溶液、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/DMF乙醇混合溶液/DMF甲醇溶液、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、DMSO/DMSO水溶液、甲基吡咯烷酮(NMP)，优选二氧六环水溶液组合溶剂。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中的碱为有机碱或无机碱；其中有机碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠(钾)、乙醇钠(钾)、叔丁醇钠(钾)、醋酸钠(钾)；无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选醋酸钾。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中碱的用量相对于式5化合物的摩尔比为：2eq-5eq，优选3eq-3.5eq。


5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中的催化剂为钯或镍化合物；所述镍化合物包括但不限于氯化镍、溴化镍、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化镍(dppfNiCl2)、双(三苯基膦)氯化镍NiCl2(PPh3)2，优选dppfNiCl2；钯化合物包括但不限于氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(dppfPdCl2)、双(三苯基膦)氯化钯PdCl2(PPh3)2、pd(dba)2，优选dppfPdCl2。


6.如权利要求1所述的方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨小龙，裴啤兵，张建军，杨铁波，陈潜，
申请(专利权)人：黄冈鲁班药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42