一种冬凌草甲素衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种冬凌草甲素衍生物。本发明专利技术的冬凌草甲素衍生物具有抗癌作用，可作为抗肿瘤药物应用。本发明专利技术公开了其制法。

A oridonin derivative and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种冬凌草甲素衍生物及其制备和应用
本专利技术涉及冬凌草甲素的衍生物及其在制药中的应用，属于医药

技术介绍
冬凌草甲素具有抗细胞增殖、抑制癌细胞DNA、RNA和蛋白质的合成、诱导细胞凋亡、抗突变和β-受体阻断等作用，对多种癌症如食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌和白血病均具有一定治疗作用。但抗癌活性尚不突出，存在很大的改进空间。氮芥类药物抗癌活性显著，但有一定的毒性。罗氏公司用拼合方法将苯丁酸氮芥与泼尼松龙拼合成泼尼莫司汀，成功提高了对前列腺癌的选择性，同时降低了苯丁酸氮芥的毒性。因此，拼合方法是发现疗效好的新药的重要途径。文献报道含有磷酰二胺结构的化合物代谢后的代谢物，有杀灭癌细胞的作用（J.Med.Chem.2002,45,3540.）。因此，本专利技术将具有抗癌活性的氮芥和亚乙基亚胺片段以磷酰二胺结构形式引入到冬凌草甲素分子中，制备了所述的冬凌草甲素衍生物，以期获得疗效好的抗癌药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种冬凌草甲素衍生物，其具有较好的抗癌活性。本专利技术的另一目的在于提供上述冬凌草甲素衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述冬凌草甲素衍生物的用途。以下对本专利技术进行详细描述。本专利技术提供的一种冬凌草甲素衍生物，结构如下所示：式中，R独立为H,CH2CH2Cl，但不同时为H；R2为CH2CH2；X独立为O,S。所述的冬凌草甲素衍生物代表性的结构如下：>本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，如下式所示：式中，R独立为H,CH2CH2Cl，但不同时为H；R2为CH2CH2；X独立为O,S。本专利技术的冬凌草甲素衍生物，具有较好的治疗癌症的作用，能作为抗癌药物。通过以下实施例进一步举例说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。具体实施方式实施例1化合物（1）的制备将1g（2.72mmol）冬凌草甲素、40mL丙酮、40mgTsOH和6mL2,2-二甲氧基丙烷混合，室温搅拌2h，减压蒸除丙酮，加入水30mL稀释，二氯甲烷萃取（3×30mL），有机层依次用NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，冷至0℃，然后慢慢加入511mg（5.06mmol）Et3N和348mg(3.03mmol)MsCl，室温搅拌过夜，加水20mL稀释，二氯甲烷萃取（3×25mL），有机层依次用NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化（乙酸乙酯：正己烷1:1），得到中间体（I），收率80%。将68mg(0.14mmol)中间体（I）溶于10mLDMF中，加入36mg(0.42mmol)LiBr和30mg(0.42mmol)Li2CO3，在115˚C反应2h,加入15mL水，EtOAc萃取（3×20mL），有机层依次用NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化（乙酸乙酯：正己烷1:4），得到中间体（II），收率84%。HPLC纯度99.8%(tR=18.30min).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.16(s,1H),5.78(m,1H),5.56(s,1H),5.42(d,1H,J=12.0Hz),5.19(dd,1H,J=3.0Hz,10.2Hz),4.82(s,1H),3.99(d,1H,J=10.2Hz),3.91(dd,1H,J=8.4Hz,12.0Hz),3.81(d,1H,J=9.6Hz),3.06(d,1H,J=9.0Hz),2.53(m,1H),1.95(d,1H,J=17.4Hz),1.76(m,4H),1.65(s,3H),1.56(m,1H),1.51(d,1H,J=8.4Hz),1.35(s,3H),1.19(s,3H),1.04(s,3H);HRMSCalcdforC23H31O5:[M+H]+387.2166;found387.2168。将38.6mg(0.1mmol)中间体（II）加入到10mL乙醇中，搅拌，冷却至0℃，加入23.7mg(0.15mmol)KMnO4与40mL水的溶液和0.5mg四丁基溴化铵,用4.8mg(0.12mmol)NaOH控制反应体系pH﹥12，反应4小时，过滤，蒸除乙醇，乙酸乙酯提取（3х10mL）,干燥，浓缩，柱层析纯化，得到中间体（III），收率46%。中间体（III）溶于THF中，加入5%的HCl溶液，室温搅拌2h，蒸干，纯化，得到中间体（IV），收率98%。将0.45g(0.011mol)乙撑亚胺和1.11g(0.011mol)Et3N或3.89g(0.022mol)氮芥盐酸盐和2.22g(0.022mol)Et3N或0.87g(0.011mol)2-氯乙胺盐酸盐和2.22g(0.022mol)Et3N分别溶于15mL二氯甲烷中，冷至0℃，分别滴加1.52g(0.01mol)的POCl3或1.68g(0.01mol)的PSCl3与5mL二氯甲烷的溶液，滴加完毕，室温反应3小时，过滤，浓缩，减压蒸馏，分别得到乙撑亚胺磷酰二氯，乙撑亚胺硫磷酰二氯，氮芥磷酰二氯，氮芥硫磷酰二氯，2-氯乙胺磷酰二氯和2-氯乙胺硫磷酰二氯，收率依次分别为79%，81%，85%，84%，77%和78%。将43.5mg(0.1mmol)中间体（III）溶于溶于10mL二氯甲烷中，加入22.2mg(0.22mmol)Et3N，冷至0℃，滴加28.3mg(0.11mmol)的氮芥磷酰二氯与5mL二氯甲烷的溶液，滴加完毕，室温反应7小时，过滤，滤液加入2mL5%的HCl溶液，室温搅拌2h，浓缩，柱层析纯化，得到化合物（1），收率81%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.17(s,1H),5.90(d,J=11Hz,1H),5.55(s,1H),5.53(s,1H),5.46(s,1H),4.83(s,1H),4.33(d,J=9.9Hz,1H),3.89(dd,J=10.4,8.0Hz,1H),3.86(d,J=9.9Hz,1H),3.68(m,4H),3.55(m,4H),3.48(d,J=9.6Hz,1H),3.19(d,J=9.0Hz,1H),3.07(m,1H),3.02(d,J=9.2Hz,1H),2.39(m,1H),2.04(m,1H),1.78(m,2H),1.49(m,2H),1.17(s,6H);MS(ESI)m/z:CalcdforC24H34Cl2NO8P:[M+H]+566.1;found566.0。实施例2化合物（2）的制备将38.1mg(0.1mmol)中间体（IV）溶于10mL二氯甲烷中，加入44.4mg(0.44mmol)Et3N，冷至0℃，滴加56.6mg(0.22mmol)的氮芥磷酰二氯与6mL二氯甲烷的溶液，滴加完毕，室温反应7小时，过滤，浓缩，柱层析纯化，制得化合物（2），收率87%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种冬凌草甲素衍生物，如下式所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种冬凌草甲素衍生物，如下式所示：



式中，R独立为H,CH2CH2Cl，但不同时为H；R2为CH2CH2；X独立为O,S。


2.根据权利1所述的冬凌草甲素衍生物，其特征在于：所述化合物的具体实例包括：

。

【专利技术属性】
技术研发人员：史兰香，孙耀冉，张宝华，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北;13