【技术实现步骤摘要】
一种氧化法合成替诺福韦艾拉酚胺的制备方法
本专利技术涉及有机药物化学领域，尤其是涉及一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法。
技术介绍
替诺福韦艾拉酚胺（TenofovirAlafenamide,TAF），是一种新型的核苷酸逆转录酶抑制剂，由美国吉利德（Gilead）公司研制，治疗慢性乙型肝炎病毒感染和代偿性肝病。替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦（tenofovirdisoproxil，Viread,TFV）的口服前药，是已上市药物替诺福韦酯（Tenofovirdisoproxilfumarate,TDF）的改良版，相对于TDF而言，TAF临床给药剂量更小，且更容易进入细胞发挥药效，抗病毒疗效更强，不良反应减小。替诺福韦艾拉酚胺化合物专利CN200410097845，2021年7月到期。因此，研究无污染、原料易得、成本低廉的替诺福韦艾拉酚胺合成与生产具有重要的理论和现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种绿色环保、无污染、环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的替诺福韦艾拉酚胺...
【技术保护点】
1.替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，特征是：/nA、制备(R)-2-[6-(N-R
【技术特征摘要】
1.替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，特征是：
A、制备(R)-2-[6-(N-R1基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]异丙氧基甲基N’-R1基N’-[(S)-1-异丙氧基甲酰基]乙基苯氧基亚膦酰胺（3）：以(R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)异丙氧基甲基N’-[(S)-1-异丙氧基甲酰基]乙基苯氧基亚膦酰胺（2）为原料，在第一种试剂、第一种催化剂和第一种溶剂的作用下生成(R)-2-[6-(N-R1基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]异丙氧基甲基N’-R1基N’-[(S)-1-异丙氧基甲酰基]乙基苯氧基亚膦酰胺（3）；
B、制备(R)-2-[6-(N-R1基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]异丙氧基甲基N’-R1基N’-[(S)-1-异丙氧基甲酰基]乙基苯氧基膦酰胺（4）：以步骤A中制备的(R)-2-[6-(N-R1基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]异丙氧基甲基N’-R1基N’-[(S)-1-异丙氧基甲酰基]乙基苯氧基亚膦酰胺（3）为原料，在第二种试剂和第二种溶剂作用下生成(R)-2-[6-(N-R1基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]异丙氧基甲基N’-R1基N’-[(S)-1-异丙氧基甲酰基]乙基苯氧基膦酰胺（4）；
C、制备替诺福韦艾拉酚胺（TAF,1）：以步骤B中制备的(R)-2-[6-(N-R1基)氨基-9H-嘌呤-9-基)]异丙氧基甲基N’-R1基N’-[(S)-1-异丙氧基甲酰基]乙基苯氧基膦酰胺（4）为原料，在第三种试剂、第三种催化剂和第三种溶剂作用下进行反应，粗品经拆分后得替诺福韦艾拉酚胺（TAF,1）。
2.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺（TAF）的制备方法，其特征在于：在步骤A中，所述的R1基为酰基或磺酰基中的一种；所用的第一种试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸-9-芴甲酯、氯甲酸-9-(2-硫代)芴甲酯、氯甲酸-9-(2,7-二溴代)芴甲酯、氯甲酸-17-四苯并[a,c,g,i]芴甲酯、氯甲酸-2-氯-3-茚甲酯、氯甲酸苯并[f]茚-3-甲酯、氯甲酸-2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫代呫吨)]甲酯、氯甲酸-1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-甲酯、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯、氯甲酸-2-三甲硅基乙酯、氯甲酸-2-苯乙酯、氯甲酸-1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯、氯甲酸-2-氯乙酯、氯甲酸-1,1-二甲基-2-卤乙酯、氯甲酸-1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯、氯甲酸-1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯、氯甲酸-1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯、氯甲酸-1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯、氯甲酸2-(2-吡啶基)乙酯、氯甲酸-2-(4-吡啶基)乙酯、氯甲酸-2,2-双(4-硝基苯基)乙酯、氯甲酸N-(2-新戊酰胺基)-1,1-二甲基乙酯、氯甲酸-2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯乙酯、氯甲酸-2-(N,N-二环己基碳酰胺基)乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸-1-金刚烷基酯、氯甲酸-2-金刚烷基酯、氯甲酸乙烯基酯、氯甲酸烯丙基酯、氯甲酸-1-异丙基烯丙基酯、氯甲酸肉桂酯、氯甲酸-4-硝基肉桂酯、氯甲酸-3-(3-吡啶基)烯丙基酯、氯甲酸-8-喹啉酯、氯甲酸N-羟基哌啶酯、氯甲酸烷基二硫代酯、氯甲酸苄基酯、氯甲酸对甲氧基苄酯、氯甲酸对硝基苄酯、氯甲酸对溴苄酯、氯甲酸对氯苄酯、氯甲酸-2,4-二氯苄酯、氯甲酸-4-甲基亚磺酰基苄酯、氯甲酸-9-蒽基甲酯、氯甲酸二苯基甲酯、氯甲酸-2-甲基硫代乙酯、氯甲酸-2-甲基磺酰基乙酯、氯甲酸-2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氯甲酸[2-(1,3-二硫杂环己基)]甲酯、氯甲酸-4-甲基硫代苯酯、氯甲酸-2,4-二甲基硫代苯酯、氯甲酸-2-磷鎓基乙酯、氯甲酸-1-甲基-1-(三苯基磷鎓)乙酯、氯甲酸-1,1-二甲基-2-氰乙酯、氯甲酸-2-丹酰乙酯、氯甲酸-2-(4-硝基苯基)乙酯、氯甲酸-4-苯基乙酰氧苄酯、氯甲酸-4-叠氮基苄酯、氯甲酸-4-叠氮甲氧苄酯、氯甲酸间氯对酰氧苄酯、氯甲酸对-(二羟基硼烷基)苄酯、氯甲酸-5-苯并异噁唑甲酯、氯甲酸-2-(三氟甲基)-6-色酮甲酯、氯甲酸间硝基苯酯、氯甲酸-3,5-二甲氧基苄酯、氯甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧苯基)乙酯、氯甲酸α-甲基硝基胡椒酯、氯甲酸邻硝基苄酯、氯甲酸-3,4-二甲氧基-6-硝基苄酯、氯甲酸邻硝基苯基甲酯、氯甲酸-2-(2-硝基苯基)乙酯、氯甲酸-6-硝基-3,4-二甲氧基苄酯、氯甲酸-4-甲氧基甲酰基甲酯、氯甲酸-3',5'-二甲氧基苯偶姻酯、氯甲酰N-吩噻嗪基胺、氯甲酰N'-对甲苯磺酰胺基胺、氯甲硫代酰N'-苯胺基胺、氯甲酸叔戊基酯、氯甲酸丁炔基酯、氯甲酸对氰基苄酯、氯甲酸环丁基酯、氯甲酸环己基酯、氯甲酸环戊基酯、氯甲酸环丙基甲酯、氯甲酸对癸氧基苄酯、氯甲酸二异丙基甲酯、氯甲酸-2,2-二甲氧羰基乙烯基酯、氯甲酸邻-(N',N'-二甲基酰胺基)丙酯、氯甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氯甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氯甲酸-2-呋喃甲酯、氯甲酸-2-碘乙酯、氯甲酸异冰片酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异烟酰酯、氯甲酸对(对甲氧基苯偶氮基)苄酯、氯甲酸-1-甲基环丁基酯、氯甲酸-1-甲基环己基酯、氯甲酸-1-甲基-1-环丙基甲酯、氯甲酸-1-甲基-1-(对苯偶氮苯基)乙酯、氯甲酸-1-甲基-1-苯基乙酯、氯甲酸-1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸对苯偶氮基苄酯、氯甲酸2,4,6-三叔丁基苯酯、氯甲酸-4-(三甲胺)苄酯、氯甲酸-2,4,6-三甲基苄酯、氯甲酸-2,4-二甲基-3-戊基酯、氯甲酸-1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯、甲酰氯、环丙甲酰氯、环丁甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯、三氟乙酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯、3-苯基丙酰氯、4-戊烯酰氯、2-吡啶酰氯、3-吡啶酰氯、N-苯甲酰基苯丙酰氯、苯甲酰氯、对苯基苯甲酰氯、邻硝基苯乙酰氯、邻硝基苯氧乙酰氯、3-(邻硝基苯基)丙酰氯、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰氯、3-甲基-3-硝基丁酰氯、邻硝基肉桂酰氯、邻硝基苯甲酰氯、3-(4-叔丁基-2,6-二硝基苯基)-2,2-二甲基丙酰氯、邻(苯甲酰氧甲基)苯甲酰氯、2-(乙酰氧甲基)苯甲酰氯、2-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]苯甲酰氯、3-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧-1,4-环己二烯基)-3,3-二甲基丙酰氯、邻羟基-反-肉桂酰氯、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰氯、4-氯丁酰氯、乙酰乙酰氯、3-对羟基苯基丙酰氯、(N-二硫代苄氧羰基胺基)乙酰氯、甲酸酐、乙酸酐、甲乙酸酐、氯乙酸酐、三氯乙酸酐、三氟乙酸酐、苯乙酸酐、3-苯基丙酸酐、4-戊烯酸酐、2-吡啶酸酐、3-吡啶酸酐、N-苯甲酰基苯丙酸酐、苯甲酸酐、对苯基苯甲酸酐、邻硝基苯乙酸酐、邻硝基苯氧乙酸酐、3-(邻硝基苯基)丙酸酐、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酸酐、3-甲基-3-硝基丁酸酐、邻硝基肉桂酸酐、邻硝基苯甲酸酐、3-(4-叔丁基-2,6-二硝基苯基)-2,2-二甲基丙酸酐、邻(苯甲酰氧甲基)苯甲酸酐、2-(乙酰氧甲基)苯甲酸酐、2-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]苯甲酸酐、3-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧-1,4-环己二烯基)-3,3-二甲基丙酸酐、邻羟基-反-肉桂酸酐、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酸酐、4-氯丁酸酐、乙酰乙酸酐、3-对羟基苯基丙酸酐、(N-二硫代苄氧羰基胺基)乙酸酐、甲磺酸酐、苯磺酸酐、对甲苯磺酸酐、苯基亚磺酰氯、2-硝基苯基亚磺酰氯、2,4-二硝基苯亚磺酰氯、五氯苯亚磺酰氯、2...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄建平，齐正保，丁科林，黄国平，方文超，黄川，张春燕，李宜泽，
申请(专利权)人：江西农业大学，
类型：发明
国别省市：江西;36
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