一种超声显像纳米囊及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种超声显像纳米囊及其制备方法，该超声显像纳米囊呈核壳结构，其壳层材料为两亲性嵌段共聚物，内核材料为液态氟碳类超声显像试剂；两亲性嵌段共聚物包括亲水链段和疏水链段，亲水链段选自非离子型水溶性聚合物，疏水链段为聚乳酸，聚乳酸包括左旋聚乳酸和右旋聚乳酸。通过以上方式，本发明专利技术超声显像纳米囊为纳米级，粒径分布窄，且具有优异的热学性能，稳定性高。

A kind of ultrasound imaging nanocapsule and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种超声显像纳米囊及其制备方法
本专利技术涉及高分子化学和生物医学工程领域，具体涉及一种超声显像纳米囊及其制备方法。
技术介绍
超声是最常用且最重要的医学影像手段之一，与其它影像手段相比，具有更经济、更便捷、无辐射、可重复多次检查和在床边及术中使用等优势，因此临床应用广泛，普及度高。超声造影剂及造影技术的出现及发展为超声分子影像学带来了契机。目前常用的超声造影剂属于血池显像剂，其造影剂微泡直径(一般为几个微米)接近于红细胞尺寸，经由静脉注射人体后，可通过肺循环到达全身组织脏器进行微循环，通过提高被检查界面的声阻抗差，达到造影显像效果，由此可提高超声对病灶的检出能力和鉴别诊断能力。但由于普通造影剂属于无组织特异性的全身性造影剂，对特定病灶的诊断能力尚不足。相比于微米级超声造影剂，采用尺寸更小的纳米级超声造影剂可以实现更好的病灶特异性成像。纳米级颗粒具有以下突出优势：1)独特的纳米尺寸，有利于减轻肾脏排泄清除、网状内皮系统吸收及吞噬细胞的识别，从而延长在体内的循环时间；2)可顺利通过毛细血管内皮细胞间隙到达组织靶区，并可通过高通透高滞留效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR效应)在病灶组织中实现被动靶向聚集；同时，对于肿瘤组织，由于肿瘤新生血管内皮细胞连接疏松，且缺乏淋巴回流，故纳米颗粒更容易从血管进入，但难以通过淋巴回流而返回血管内；3)容易与特异性配体链接，选择性与病灶特异性分子结合，实现主动靶向成像。当前，国内外研究的纳米级超声造影剂的主要分为纳米级脂质体造影剂、纳米级微泡造影剂和纳米级液态氟碳乳剂三类。其中，前两类造影剂由于受外壳材料和制备方法本身的缺陷，均不同程度存在粒径分布范围较广、在体内持续时间短、后方声衰减弱明显、效果不稳定等缺点，包裹气体的造影剂更由于在组织内部引入气体而具有潜在危害。相比于前两类，后一类造影剂显像效果较好，但由于表面活性剂的活化不稳定，在体内高度稀释和温度较高的情况下容易发生造影剂失活并沉淀的现象。目前，负载液态氟碳的聚合物纳米自组装载体成为该领域研究的研究热点之一。相比于其他纳米颗粒，聚合物纳米颗粒具有如下优势：1)制备过程简单，利用两亲性聚合物在水溶液中自组装形成粒径相对均一的纳米颗粒，并可包载疏水性的内容物；2)粒径小且可控，从几十纳米到几百纳米，具有更强的组织渗透性，不易被清除；3)纳米胶束的临界胶束浓度极低，在水中具有很好的稳定性，在血液循环中具有更长的半衰期；4)容易进行化学修饰或引入靶向基团，实现主动靶向成像和治疗。但是目前研究报道及临床应用上普遍存在的一个问题是造影剂在体内存活的时间短，随着氟碳液滴的汽化而使造影剂变大至最终撑破造影剂外壳。故临床上医生为了延长造影时间，会给患者连续注射造影剂，由此也带来了更高的治疗成本。因此，在氟碳聚合物纳米囊中如何能提高纳米囊的稳定性是制备长效超声造影剂的突破口之一。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种超声显像纳米囊及其制备方法。本专利技术所采用的技术方案是：一种超声显像纳米囊，所述超声显像纳米囊呈核壳结构，所述超声显像纳米囊的壳层材料为两亲性嵌段共聚物，内核材料为液态氟碳类超声显像试剂；所述两亲性嵌段共聚物包括亲水链段和疏水链段，所述亲水链段为非离子型水溶性聚合物，所述疏水链段为聚乳酸(polylacticacid，可简写为PLA)，所述聚乳酸包括左旋聚乳酸(L-Polylacticacid，可简写为PLLA)和右旋聚乳酸(D-Polylacticacid，可简写为PDLA)。通过以上方式形成负载液态氟碳的立体复合聚乳酸超声显像纳米囊。具体地，两亲性嵌段共聚物的疏水链段位于与内核接触的壳层的内层；两亲性嵌段共聚物的亲水链段位于壳层的外表层，即亲水链段在壳层表面形成水化层。优选地，所述超声显像纳米囊由包括以下重量份数计的组分制成：1份两亲性嵌段共聚物和1～20份液态氟碳类超声显像试剂。优选地，所述亲水链段的数均分子量为0.5～5.0KD；所述疏水链段的数均分子量为5.0～10.0KD。优选地，所述亲水链段为非离子型直链水溶性聚合物；具体可选用聚乙二醇(Polyethyeneglycol，可简写为PEG)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚马来酸酐、聚谷氨酸中的至少一种。优选地，所述左旋聚乳酸和所述右旋聚乳酸的质量比为1：1。优选地，所述两亲性嵌段共聚物由非离子型水溶性聚合物在催化剂作用下引发左旋聚乳酸和右旋聚乳酸开环聚合而得。其中，催化剂具体可采用辛酸亚锡。例如，两亲性嵌段共聚物由聚乙二醇(PEG)与聚乳酸(PLA)组成，可简写为PEG-PLA。而由于聚乳酸包含不同两种旋光性的聚乳酸，分别是左旋聚乳酸(PLLA)和右旋聚乳酸(PDLA)，故所得的两亲性嵌段共聚物分别为PEG-PLLA和PEG-PDLA。其中，亲水的PEG链段生物相容性佳，疏水的PLA链段更具有良好的生物相容性和生物可降解性。优选地，所述液态氟碳类超声显像试剂为沸点在38℃～45℃之间的液态氟碳化合物。采用沸点接近人体体温的液态氟碳化合物作为超声显像剂，当被包覆后注入人体内，会由于温度的升高而变为气体，从而可大大提高瞬时超声显像效果，以上超声显像剂可作为热增强型超声显像剂。优选地，所述液态氟碳类超声显像试剂选自七氟-2-碘代丙烷(Heptafluoroisopropyliodide，可简写为HFI)、七氟-1-碘代丙烷、1,1,1,3,3-五氟丁烷中的至少一种。七氟-2-碘代丙烷沸点为40℃，七氟-1-碘代丙烷的沸点为41℃，1,1,1,3,3-五氟丁烷的沸点为40℃，三者的沸点均接近人体体温，可作为热增强型超声显像剂。本专利技术还提供了一种以上超声显像纳米囊的制备方法，包括以下步骤：以所述两亲性嵌段共聚物为原料，采用超声乳化法通过所述两亲性嵌段共聚物分子链的自组装来包覆所述液态氟碳类超声显像试剂。在自组装过程中，两亲性嵌段共聚物中的疏水链段自发地通过螺旋结构并堆砌形成立体复合的纳米囊的疏水性壳体，亲水链段位于该壳体的表面，该壳体则包覆疏水性的液态氟碳类超声显像试剂。优选地，所述超声显像纳米囊的制备方法包括以下步骤：将液态氟碳类超声显像试剂分散于有机溶剂中于冰浴中超声乳化，而后加入两亲性嵌段共聚物进行乳化，得混合液；再将所述混合液分散于超纯水中进行乳化，再去除所述有机溶剂。超纯水与有机溶剂的体积比一般为(10～20)：1。有机溶剂可选用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃中的至少一种。本专利技术的有益技术效果是：本专利技术提供一种超声显像纳米囊及其制备方法，该超声显像纳米囊的壳层材料由非离子型水溶性聚合物和两种不同立体异构的聚乳酸形成的两亲性共聚物制成，其中，非离子型水溶性聚合物作为亲水链段能够延长纳米囊的血液循环时间，而聚乳酸作为疏水链段具有优良的生物相容性和可降解性；该超声显像纳米囊在水中非常稳定，其平均粒径为100～400nm，有利于纳米囊在人体内被动聚集；并且，选用两种不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种超声显像纳米囊，其特征在于，所述超声显像纳米囊呈核壳结构，所述超声显像纳米囊的壳层材料为两亲性嵌段共聚物，内核材料为液态氟碳类超声显像试剂；/n所述两亲性嵌段共聚物包括亲水链段和疏水链段，所述亲水链段为非离子型水溶性聚合物，所述疏水链段为聚乳酸，所述聚乳酸包括左旋聚乳酸和右旋聚乳酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种超声显像纳米囊，其特征在于，所述超声显像纳米囊呈核壳结构，所述超声显像纳米囊的壳层材料为两亲性嵌段共聚物，内核材料为液态氟碳类超声显像试剂；
所述两亲性嵌段共聚物包括亲水链段和疏水链段，所述亲水链段为非离子型水溶性聚合物，所述疏水链段为聚乳酸，所述聚乳酸包括左旋聚乳酸和右旋聚乳酸。


2.根据权利要求1所述的超声显像纳米囊，其特征在于，由包括以下重量份数计的组分制成：1份两亲性嵌段共聚物和1～20份液态氟碳类超声显像试剂。


3.根据权利要求1所述的超声显像纳米囊，其特征在于，所述亲水链段的数均分子量为0.5～5.0KD；所述疏水链段的数均分子量为5.0～10.0KD。


4.根据权利要求3所述的超声显像纳米囊，其特征在于，所述亲水链段选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚马来酸酐、聚谷氨酸中的至少一种。


5.根据权利要求1所述的超声显像纳米囊，其特征在于，所述左旋聚乳酸和所述右旋聚乳酸的质量比为1：1。


6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：李皓，付佳伟，陈鑫，周国富，
申请(专利权)人：华南师范大学，深圳市国华光电科技有限公司，深圳市国华光电研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44