一种阿维巴坦中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿维巴坦中间体的制备方法，化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下反应制备得到化合物II；所述化合物I、化合物II结构如下：R为甲基、乙基、苄基、叔丁基、烯丙基中一种；所述的碱为氢氧化镁、氢氧化锂、氢氧化钙中一种或多种。本发明专利技术的阿维巴坦中间体的制备方法，该方法以带有双保护的焦谷氨酸酯为原料，在碱的存在下与三甲基碘化亚砜反应得到阿维巴坦中间体，该方法避免了原有技术中强碱存在的安全隐患，反应条件要求苛刻，工艺控制要求严格等缺点，该方法反应条件温和，操作简单，安全性高，反应杂质少等优点。

A preparation method of avibatan intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种阿维巴坦中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种阿维巴坦中间体的制备方法。
技术介绍
阿维巴坦(avibactam)是一种新型的非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，与广谱头孢菌素头孢他啶(ceftazidime)联合用于治疗复杂性腹腔内感染(cIAI)和复杂性尿路感染(cUTI)，目前该联合用药已获得FDA批准上市，商品名Avycaz。与其他抗菌素的联用(如头孢洛林酯、噻肟单酰胺菌素等)正处于临床研究中。阿维巴坦较之前上市的3个β-内酰胺酶抑制剂-克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦-作用更强，范围更广，对A类、C类和部分D类β-内酰胺酶抑制作用显著。阿维巴坦具有二氮杂二环辛烷骨架，与经典的β-内酰胺酶抑制剂结构不同，它自身结构可经逆反应恢复，具有长效的抑制酶作用。另外，经典的β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不具有或具有微弱的抑制作用，但阿维巴坦抑制C类酶作用显著，抑酶谱更广。阿维巴坦在临床上以其钠盐形式应用，其化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基酯钠盐，具体结构如下：关于阿维巴坦的合成，有多篇文献报道，例如:CN103649051B、CN106699756A、US2012323010A1、EP2657234A1等。均使用钠氢、叔丁醇钾等强碱，对反应水分要求高，溶剂需要除水处理，工艺难控制，反应杂质较多。公开号为CN108822014A的专利文献，一种阿维巴坦中间体的合成方法，其采用碳酸盐作为碱进行反应，但是由于碳酸盐碱性较弱，其反应时间较长，且碱的用量较高，后处理复杂，制备成本较高。另外，采用碳酸盐作为碱进行反应时，在进行工业化放大实验时，容易产生难于控制的气泡，降低了工业化过程的安全性，增加了后处理难度。
技术实现思路
为了克服现有技术不足，本专利技术提供了一种阿维巴坦中间体的制备方法。该方法条件温和，安全性高，操作简便，反应纯度高，杂质少，易于工业化生产。一种阿维巴坦中间体的制备方法，化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下反应制备得到化合物II；所述化合物I、化合物II结构如下：R为甲基、乙基、苄基、叔丁基、烯丙基中一种；进一步优选为乙基或者苄基。所述的碱为氢氧化镁、氢氧化锂、氢氧化钙中一种或多种。进一步优选为氢氧化镁、氢氧化锂。采用上述碱进行反应时，副产物为水，且反应温度可以直接采用室温或者接近室温的温度下进行反应，且反应时间较短。作为优选，反应温度为20～40℃。进一步优选为25～35℃。作为优选，反应时间为1～3小时。作为优选，化合物I与碱的摩尔比为1:(1～2)。进一步优选为1:(1～1.5)。作为优选，化合物I与三甲基碘化亚砜的摩尔比为1:(1～3)。进一步优选为1:(1～1.5)。作为优选，所述的溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氧六环中一种。与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：本专利技术公开了一种阿维巴坦中间体的制备方法，该方法以带有双保护的焦谷氨酸酯为原料，在碱的存在下与三甲基碘化亚砜反应得到阿维巴坦中间体，该方法避免了原有技术中强碱存在的安全隐患，反应条件要求苛刻，工艺控制要求严格等缺点，该方法反应条件温和，操作简单，安全性高，反应杂质少等优点。具体实施方式实施例1：一种阿维巴坦中间体的制备方法，将化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下于溶剂反应制得化合物II，反应入下：操作如下：反应瓶内投入化合物I25g(78mmol)，二甲基亚砜100ml，三甲基碘化亚砜21.1g(96mmol)，氢氧化锂2.5g(104mmol)，30℃保温至反应完全(约2小时)，加入纯水20ml，饱和氯化铵60ml，EA200ml，分相，水相用50mlEA萃取一次，合并有机相，用饱和盐水洗2次，减压至干，用异丙醚析晶，抽滤，烘干，得化合物II30.9g，收率：96％，含量：97％。实施例2：一种阿维巴坦中间体的制备方法，将化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下于溶剂反应制得化合物II，反应入下：操作如下：反应瓶内投入化合物I20.4g(78mmol)，二甲基亚砜100ml，三甲基碘化亚砜21.1g(96mmol)，氢氧化锂2.5g(104mmol)，30℃保温至反应完全(约1.5小时)，加入纯水20ml，饱和氯化铵60ml，EA100ml，分相，水相用50mlEA萃取一次，合并有机相，用饱和盐水洗2次，减压至干，用异丙醚析晶，抽滤，烘干，得化合II26.1g，收率：94％，含量：97％。实施例3：一种阿维巴坦中间体的制备方法，将化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下于溶剂反应制得化合物II，反应入下：操作如下：反应瓶内投入二甲基亚砜100ml，三甲基碘化亚砜21.1g(96mmol)，化合物I25g(78mmol)，氢氧化镁5.0g(85.8mmol)，30℃保温至反应完全(约2.5小时)，加入纯水20ml，饱和氯化铵60ml，EA100ml，分相，水相用50mlEA萃取一次，合并有机相，用饱和盐水洗2次，减压至干，用异丙醚析晶，抽滤，烘干，得化合II31.2g，含量：96％，收率：97％。实施例4：一种阿维巴坦中间体的制备方法，将化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下于溶剂反应制得化合物II，反应入下：操作如下：反应瓶内投入二甲基亚砜100ml，化合物I20.4g(78mmol)，三甲基碘化亚砜21.1g(96mmol)，氢氧化镁5.0g(85.8mmol)，30℃保温至反应完全(约3小时)，加入纯水20ml，饱和氯化铵60ml，EA100ml，分相，水相用50mlEA萃取一次，合并有机相，用饱和盐水洗2次，减压至干，用异丙醚析晶，抽滤，烘干，得化合物II26.4g，收率95％，含量：97％。对比例1：采用实施例1的反应的条件，对其中的反应时间、碱种类、碱的加入量进行对比实验：由上述对比例可知，参与碳酸盐作为碱进行反应时，反应时间、反应温度以及摩尔比对最后的收率影响均较大，在得到类似收率时，其反应时间和摩尔量远远大于本专利技术的反应时间和摩尔量，且反应温度高于本专利技术；当采用叔丁醇钾作为碱进行反应时，杂质较多。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下反应制备得到化合物II；/n所述化合物I、化合物II结构如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下反应制备得到化合物II；
所述化合物I、化合物II结构如下：



R为甲基、乙基、苄基、叔丁基、烯丙基中一种；
所述的碱为氢氧化镁、氢氧化锂、氢氧化钙中一种或多种。


2.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，反应温度为20～40℃。


3.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚杰，谢永居，张应军，周忠波，余翔，曹敏，张惠芝，
申请(专利权)人：江西富祥药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36