【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成的，具体涉及一种阿维巴坦钠中间体的纯化方法及阿维巴坦钠中间体。
技术介绍
1、阿维巴坦钠(avibactam)是novexel公司开发的一种具有非β-内酰胺结构的新型β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦钠属于重氮双环辛酮化合物，本身没有明显的抗菌活性，而是通过抑制β-内酰胺酶起作用。阿维巴坦较之前上市的3个β-内酰胺酶抑制剂-克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦-作用更强，范围更广，对a类、c类和部分d类β-内酰胺酶抑制作用显著。2015年2月27日，艾尔建的avycaz(阿维巴坦钠+头孢他啶)获得fda批准上市用于治疗复杂性腹腔内感染(ciai)和复杂性尿路感染(cuti)。2016年6月29日，阿斯利康的zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)获得ema批准。2019年5月21日，辉瑞的zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)获批在中国上市。
2、关于化合物(10)(阿维巴坦钠)的合成，主要有两种制备路线:
3、1)先环化再酰胺化；
4、2)先酰胺化再环化；
5、2种合成路线如下所示:
6、
7、在上述两种路线中，化合物(1)是制备化合物(10)(阿维巴坦钠)的中间体。化合物(1)是手性化合物，化合物(1)可能存在如下异构体杂质:
8、
9、需要说明的是，化合物(1)的异构体杂质化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)有重要的研究意义，其中，化合物(2)的研究尤为重要，因为它是化合物(1)的对映异构体，而化合物(3)和化合
技术实现思路
1、基于此，本专利技术实施例当中提供了一种阿维巴坦钠中间体的纯化方法及阿维巴坦钠中间体，旨在解决现有技术中，化合物(2)不能很好的除去，导致阿维巴坦钠中间体中的异构体杂质较高的问题。
2、本专利技术实施例的第一方面提供了一种阿维巴坦钠中间体的纯化方法，包括以下步骤：
3、步骤一，将含有异构体杂质化合物的阿维巴坦钠中间体溶于甲醇溶液，其中，阿维巴坦钠中间体的化学式为：
4、
5、异构体杂质化合物的化学式为：
6、
7、步骤二，将步骤一所得的混合溶液进行加热回流处理后，冷却至第一预设温度；
8、步骤三，将步骤二所得混合溶液在所述第一预设温度下进行一次过滤，并用甲醇溶液清洗滤渣；
9、步骤四，合并滤液，对滤液进行加热处理，后冷却至第二预设温度；
10、步骤五，将冷却至所述第二预设温度的滤液进行二次过滤，后进行真空烘干处理，得到纯化后的阿维巴坦钠中间体。
11、进一步的，所述将含有异构体杂质化合物的阿维巴坦钠中间体溶于甲醇溶液的步骤中，每加入1g的含有异构体杂质化合物的阿维巴坦钠中间体，需提供15ml～25ml的甲醇溶液。
12、进一步的，所述将步骤一所得的混合溶液进行加热回流处理后，冷却至第一预设温度的步骤中，加热回流处理的温度为，加热回流处理的时间为1.5h～2.5h。
13、进一步的，所述第一预设温度为55℃～60℃。
14、进一步的，所述将步骤二所得混合溶液在所述第一预设温度下进行一次过滤，并用甲醇溶液清洗滤渣的步骤中，将步骤二所得混合溶液在硅灰石矿床上或采用滤纸进行过滤。
15、进一步的，所述合并滤液，对滤液进行加热处理，后冷却至第二预设温度的步骤中，将滤液加热至55℃～60℃，加热处理的时间为1h～2h。
16、进一步的，所述第二预设温度为0℃～25℃。
17、进一步的，所述将冷却至所述第二预设温度的滤液进行二次过滤，后进行真空烘干处理，得到纯化后的阿维巴坦钠中间体的步骤中，真空烘干处理的温度为50℃～55℃。
18、进一步的，所述将步骤二所得混合溶液在所述第一预设温度下进行一次过滤，并用甲醇溶液清洗滤渣的步骤中，每加入1g的含有异构体杂质化合物的阿维巴坦钠中间体，需提供0.5ml的甲醇溶液清洗滤渣。
19、本专利技术实施例的第二方面提供了一种阿维巴坦钠中间体，由上述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法制备得到，阿维巴坦钠中间体的含量在99.88％以上。
20、与现有技术相比，实施本专利技术具有如下有益效果：
21、通过将含有异构体杂质化合物的阿维巴坦钠中间体溶于甲醇溶液，再将上述的混合溶液进行加热回流处理后，冷却至第一预设温度，并在第一预设温度下，进行一次过滤，并用甲醇溶液清洗滤渣，随后合并滤液，在第一预设温度下对滤液进行加热处理，再冷却至第二预设温度，最后将冷却至第二预设温度的滤液进行二次过滤，后进行真空烘干处理，得到纯化后的阿维巴坦钠中间体，其中，该方法可以有效降低阿维巴坦钠中间体中异构体杂质化合物的含量，另外，通过除去或控制阿维巴坦钠中间体中异构体杂质化合物的含量，最终可以很好地控制阿维巴坦钠中的异构体杂质。
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1.一种阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述将含有异构体杂质化合物的阿维巴坦钠中间体溶于甲醇溶液的步骤中，每加入1g的含有异构体杂质化合物的阿维巴坦钠中间体，需提供15ml～25ml的甲醇溶液。
3.根据权利要求2所述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述将步骤一所得的混合溶液进行加热回流处理后，冷却至第一预设温度的步骤中，加热回流处理的温度为，加热回流处理的时间为1.5h～2.5h。
4.根据权利要求3所述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述第一预设温度为55℃～60℃。
5.根据权利要求4所述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述将步骤二所得混合溶液在所述第一预设温度下进行一次过滤，并用甲醇溶液清洗滤渣的步骤中，将步骤二所得混合溶液在硅灰石矿床上或采用滤纸进行过滤。
6.根据权利要求5所述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述合并滤液，对滤液进行加热处理，后冷却至第二预设温度的步骤中，将滤液加热至
7.根据权利要求6所述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述第二预设温度为0℃～25℃。
8.根据权利要求7所述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述将冷却至所述第二预设温度的滤液进行二次过滤，后进行真空烘干处理，得到纯化后的阿维巴坦钠中间体的步骤中，真空烘干处理的温度为50℃～55℃。
9.根据权利要求8所述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述将步骤二所得混合溶液在所述第一预设温度下进行一次过滤，并用甲醇溶液清洗滤渣的步骤中，每加入1g的含有异构体杂质化合物的阿维巴坦钠中间体，需提供0.5ml的甲醇溶液清洗滤渣。
10.一种阿维巴坦钠中间体，其特征在于，由权利要求1-9任一项所述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法制备得到，阿维巴坦钠中间体的含量在99.88％以上。
...【技术特征摘要】
1.一种阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述将含有异构体杂质化合物的阿维巴坦钠中间体溶于甲醇溶液的步骤中，每加入1g的含有异构体杂质化合物的阿维巴坦钠中间体，需提供15ml～25ml的甲醇溶液。
3.根据权利要求2所述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述将步骤一所得的混合溶液进行加热回流处理后，冷却至第一预设温度的步骤中，加热回流处理的温度为，加热回流处理的时间为1.5h～2.5h。
4.根据权利要求3所述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述第一预设温度为55℃～60℃。
5.根据权利要求4所述的阿维巴坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述将步骤二所得混合溶液在所述第一预设温度下进行一次过滤，并用甲醇溶液清洗滤渣的步骤中，将步骤二所得混合溶液在硅灰石矿床上或采用滤纸进行过滤。
6.根据权利要求5所述的阿维巴坦钠中间...
【专利技术属性】
技术研发人员：塔内加·阿米特·库玛，陶伟锋，刘英，万军，刘霞，王佳，
申请(专利权)人：江西富祥药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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