黄连素或其盐的纯化方法及晶型技术

本发明专利技术公开了一种黄连素或其盐的纯化方法，包括：将主要含有黄连素或黄连素盐I的原料转化为黄连素的丙酮加和物，再将黄连素的丙酮加和物转化为黄连素盐II，得到产品黄连素盐II或黄连素。本发明专利技术同时公开了一种黄连素的丙酮加和物晶型。采用本发明专利技术的纯化方法，通过将含黄连素或黄连素盐的原料转化为黄连素丙酮加和物，然后再将黄连素丙酮加和物转化为最终的产品黄连素或其盐，能够得到高纯度的黄连素或其盐，总杂含量低于0.2％，单杂含量低于0.1％，保证了药物的安全性。

Purification method and crystal form of berberine or its salt

【技术实现步骤摘要】
黄连素或其盐的纯化方法及晶型
本专利技术属于有机合成
，具体是涉及一种黄连素或其盐的纯化方法及晶型。
技术介绍
黄连素是一种重要的生物碱，是我国应用很久的中药。可从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取。它具有显著的抑菌作用。常用的盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱，其化学结构如式I所示，黄连素也可以以硫酸盐形式存在。黄连素能对抗病原微生物，对多种细菌如痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。临床主要用于治疗细菌性痢疾和肠胃炎，它副作用较小。盐酸小檗碱的结构式如式I所示：药物杂质与药品质量、安全性及效能密切相关，杂质控制在药物开发研究中的重要性越来越受到重视。目前盐酸小檗碱的溶剂重结晶法缺陷：1)效率低，需要多次重结晶。2)重复性差，与原料的来源和纯度极其相关。3)成功率低，对含有多种杂质的粗品，很多时候不能达标。目前中国药典对于盐酸小檗碱的总杂要求是低于4％。而药物在进行一致性评价过程中，对于大于0.1％的杂质都需要鉴定结构，并进行相应的毒理研究，以确定这些杂质对人体的安全性影响。为了提高药物安全性，同时降低药物成本，能够直接制备得到单杂含量小于0.1％的产品，是较为理想的做法，然而目前国内外还没有报道能够制备得到单杂含量均小于0.1％的纯化方法或者制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种合成高品质黄连素、黄连素盐酸盐及其他盐类的方法。一种黄连素或其盐的纯化方法，包括：将主要组份为黄连素或黄连素盐I的原料转化为黄连素的丙酮加和物，再将黄连素的丙酮加和物转化为黄连素盐II，得到产品黄连素盐II；或者进一步处理可以得到产品黄连素。本专利技术是通过以盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱或者其他盐的粗品或者较纯品作为起始原料，将其转化成丙酮加和物，再将合成的丙酮加和物转化为盐酸小檗碱或者硫酸小檗碱或者其他盐或者进一步得到黄连素产品等。通过盐-丙酮加和物-盐的转化过程，将主要组份为黄连素或黄连素盐I的原料的杂质几乎全部去除。一种黄连素或其盐的纯化方法，包括如下步骤：(1)将主要组份含有黄连素盐I(包括主要组份为黄连素盐I或者主要组份为黄连素和黄连素盐I两种情况)的原料加入到溶剂A中，加入碱游离其中的黄连素盐I；(2)加入丙酮，析晶，固液分离得到黄连素丙酮加和物；(3)将黄连素丙酮加和物与所述盐II对应的酸溶液进行反应，析晶，得到黄连素盐II，可选择的进行游离操作得到黄连素。或者，一种黄连素或其盐的纯化方法，包括如下步骤：(1)将主要组份为黄连素的原料加入到溶剂A中；(2)加入丙酮，析晶，固液分离得到黄连素丙酮加和物；(3)将黄连素丙酮加和物与所述盐II对应的酸溶液进行反应，析晶，得到黄连素盐II，可选择的进行游离操作得到黄连素。或者，一种黄连素或其盐的纯化方法，包括如下步骤：(1)将主要组份为黄连素的原料与丙酮混合，析晶，固液分离得到黄连素丙酮加和物；(2)将黄连素丙酮加和物与所述盐II对应的酸溶液进行反应，析晶，得到黄连素盐II，可选择的进行游离操作得到黄连素。所述的黄连素丙酮加和物结构如下：步骤(1)可以在室温下进行。作为一种选择，可以进行加热，促使主要含有黄连素盐I的原料溶解于溶剂A中，加热温度可以为10-100℃。然后再加入碱进行游离。步骤(1)中，所述的碱，可以选择常见的多种有机碱或者无机碱，比如常见的可以选择的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等中的一种或多种。碱的加入量为能够中和其中的黄连素盐I为准，作为选择，所述碱与黄连素盐I的摩尔比为(1～10)：1，进一步优选为(1～5)：1，更进一步优选为(1～2)：1。步骤(1)中，黄连素盐I与溶剂A的质量体积比为5～100(g/L)，进一步优选为10～40(g/L)。所述盐II对应的酸溶液为盐II对应的酸的水溶液。步骤(1)中，加入碱中和后，根据需要，也可选择过滤的操作，但是过滤步骤本身不是必须的。步骤(1)中和完成后，可不经任何后处理，直接进入步骤(2)；步骤(2)中，作为一种选择，所述丙酮加入的摩尔量为黄连素盐I摩尔量的(1～100)倍，进一步优选为(1～80)倍，更进一步优选为(1～50)倍。目前国内外报道的工艺中，得到的黄连素或者黄连素盐产品或者粗品中含有的难易去除的杂质，这些杂质大部分或者几乎全部都不能与丙酮反应。本专利技术通过将主要组份为黄连素的原料或者由黄连素盐I游离得到的粗品与丙酮反应得到丙酮加和物，去除了几乎全部的杂质。反应结束后本专利技术得到丙酮加和物析出，杂质保留在溶液中，这些杂质与本专利技术得到的丙酮加和物很容易实现分离。步骤(2)中，作为一种选择，丙酮可采用滴加的方式加入。作为一种选择，步骤(2)中的析晶温度为0～30摄氏度，进一步优选为0-20度；析晶时间为1-10h，进一步优选为1-5小时。步骤(2)中，所述固液分离，可通过过滤实现，或者离心分离实现，也可以通过其他可知的方法分离。步骤(2)反应结束后，固液分离后，固体可不经其他任何后处理，直接进行步骤(3)。步骤(3)中，反应溶剂可以为水。步骤(3)中，水的加入量以步骤(1)中黄连素盐I的质量计算，每1g黄连素盐I，步骤(3)中需要加入的水的体积为10～100mL。当然，也可以直接在酸的醇溶液或者水溶液中直接进行反应。步骤(3)中，所述盐II对应的酸可以为盐酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、琥珀酸、癸酸、糖精、安赛蜜或者单宁酸等。作为优选，所述盐II对应的酸可以为盐酸、硫酸。作为优选，所述盐II对应的酸为0.1～5N的盐酸；HCl的加入量为起始原料中折合为黄连素的摩尔量的2～200倍。进一步优选为10～100倍。步骤(3)中的析晶温度为0-30度，析晶时间为1-10h。本专利技术中，根据需要，可以增加搅拌的操作，比如磁力搅拌、机械搅拌，或者也可以采用微波等协助反应的进行。作为优选，所述黄连素盐I或黄连素盐II分别独立的选自黄连素盐酸盐、黄连素硫酸盐、黄连素硫酸氢盐、黄连素乙酸盐、黄连素柠檬酸盐、黄连素琥珀酸盐、黄连素癸酸盐、黄连素糖精盐、黄连素安赛蜜盐、黄连素单宁酸盐中的一种或多种。作为优选，所述黄连素盐I或黄连素盐II分别独立选自黄连素盐酸盐、黄连素硫酸盐中的一种或多种。作为优选，所述溶剂A选自水或者醇溶剂，其中醇溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇中的一种或多种。作为进一步优选，所述溶剂A选自水或者甲醇。此时作为进一步优选，所述黄连素盐I或黄连素盐II分别独立选自黄连素盐酸盐、黄连素硫酸盐中的一种或多种。作为优选，所述黄连素盐I为黄连素盐酸盐、黄连素硫酸盐；所述黄连素盐II为黄连素盐酸盐。作为优选，所述黄连素盐I为黄连素盐酸盐；所述黄连素盐II为黄连素盐酸盐，其反应路线如下：一种黄连素盐酸盐(或盐酸小檗碱)的纯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种黄连素或其盐的纯化方法，其特征在于，包括：将主要组份为黄连素或/和黄连素盐I的原料转化为黄连素的丙酮加和物，再将黄连素的丙酮加和物转化为黄连素盐II，得到产品黄连素盐II。/n

【技术特征摘要】
1.一种黄连素或其盐的纯化方法，其特征在于，包括：将主要组份为黄连素或/和黄连素盐I的原料转化为黄连素的丙酮加和物，再将黄连素的丙酮加和物转化为黄连素盐II，得到产品黄连素盐II。


2.根据权利要求1所述的黄连素或其盐的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将主要组份中含有黄连素盐I的所述原料加入到溶剂A中，加入碱游离其中的黄连素盐I；
(2)加入丙酮，析晶，固液分离得到黄连素丙酮加和物；
(3)将黄连素丙酮加和物与所述盐II对应的酸溶液进行反应，析晶，得到黄连素盐II；
所述步骤(1)可替换为：
(1)将主要组份为黄连素的所述原料溶解在溶剂A中；
或者，
所述步骤(1)和步骤(2)替换为：
将丙酮与主要组份为黄连素的所述原料混合，得到黄连素丙酮加和物。


3.根据权利要求1或2所述的黄连素或其盐的纯化方法，其特征在于，所述黄连素盐I或黄连素盐II分别独立的选自黄连素盐酸盐、黄连素硫酸盐、黄连素硫酸氢盐、黄连素乙酸盐、黄连素柠檬酸盐、黄连素琥珀酸盐、黄连素癸酸盐、黄连素糖精盐、黄连素安赛蜜盐、黄连素单宁酸盐中的一种或多种。


4.根据权利要求3所述的黄连素或其盐的纯化方法，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢永居，赵宗敏，郑裕义，胡露伟，卓晨，万风云，吴德冬，
申请(专利权)人：江西富祥药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36