二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法技术

本申请提供一种二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法，涉及生物药物制剂技术领域。一种二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法，包括：将二氢吡啶类降压药物原料药溶解于第一溶剂，将溶解有二氢吡啶类降压药物原料药的第一溶剂加入到第二溶剂中以实现二氢吡啶类降压药物反溶剂重结晶；第一溶剂包括低级脂肪醇或脂肪族酮类化合物；第二溶剂包括水、含有电解质的水溶液或表面活性剂的水溶液。该方法能够进一步提高非洛地平和其他二氢吡啶类降压药物口服制剂的体内生物利用度。

A new method of micronization of dihydropyridine antihypertensive drug

【技术实现步骤摘要】
二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法
本申请涉及生物药物制剂
，具体而言，涉及一种二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法。
技术介绍
非洛地平(felodipine)是当前应用最广的二氢吡啶类降压药物之一，临床上最为常用的是其口服缓、控释制剂。非洛地平的生物药剂学分类为BCSII类，属于低溶解高渗透药物，而提高该难溶药物在制剂中的溶解性以保障体内的药物吸收，是非洛地平缓控释制剂必须解决的问题。在诸多的难溶药物增溶解决方案中，药物微粉化是最常用且便捷、有效的手段。现有技术中，最常见的是利用气流粉碎法对药物原料药进行微粉化处理，但是气流粉碎法粉碎后的粒径偏大，常需要作两次乃至多次粉碎后才能符合所需粒径要求，但难以达到10um以下的微粒粒径。而且收率较低，过程能耗也大。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种二氢吡啶类降压药物原料药微粉化新方法，其能够得到粒度更细的二氢吡啶类降压药物粉体，且收率较高，因而能够进一步提高二氢吡啶类降压药物缓释制剂的体内生物利用度。第一方面，本申请实施例提供了一种二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法，包括：将二氢吡啶类降压药物原料药溶解于第一溶剂，将溶解有二氢吡啶类降压药物原料药的第一溶剂加入到第二溶剂中进行反溶剂重结晶；第一溶剂包括低级脂肪醇或脂肪族酮类；第二溶剂包括水、含有电解质的水溶液或含有阴离子表面活性剂的水溶液。在上述实现过程中，将二氢吡啶类降压药物先溶解于第一溶剂，然后以第二溶剂作为反溶剂，因为二氢吡啶类降压药物在第二溶剂中不溶或几乎不溶，由于去溶剂化作用能形成很高的过饱和度，使得二氢吡啶类降压药物能在瞬间析出，并使得析出的二氢吡啶类降压药物粉体粒径显著变小，进而达到二氢吡啶类降压药物微粉化的目的。实验证明，本申请的二氢吡啶类降压药物微粉化后，较气流粉碎处理后的二氢吡啶类降压药物粒度更细，分布范围更窄，且收率明显提高。其中，第一溶剂包括能与水混溶的低级脂肪醇或脂肪族酮类有机溶剂，而二氢吡啶类降压药物易溶于这类极性溶剂中。并且，水、含有电解质的水溶液或含有阴离子表面活性剂的水溶液均能够与这两类溶剂互溶，以使得溶解有二氢吡啶类降压药物的第一溶剂与第二溶剂混合后时，能够实现反溶剂重结晶。而且只需一次微粉化过程，故产品损失少，收率高。在此过程中，无须经历高温过程，不会导致微粉化后产品中易氧化物含量升高。在一种可能的实施方案中，低级脂肪醇包括乙醇、甲醇和异丙醇中的至少一种；或者，脂肪族酮类化合物包括丙酮。在上述实现过程中，二氢吡啶类降压药物易溶于乙醇、甲醇、异丙醇和丙酮中。在一种可能的实施方案中，电解质为药学上可接受的无机盐；可选地，电解质包括氯化钠和硫酸钠中的至少一种；可选地，含有电解质的水溶液中的电解质的质量百分浓度为0.1～1％；可选地，含有电解质的水溶液中的电解质的质量百分浓度为0.2～0.6％。在上述实现过程中，由于二氢吡啶类降压药物一般是用于药物制剂的，电解质的选择应是药学上可接受的无机盐，使得二氢吡啶类降压药物微粉化后的产物能够用于生产该药物制剂。其中，氯化钠和硫酸钠均是药学上可接受的物质，而且含有上述电解质的水溶液与乙醇、甲醇、异丙醇和丙酮均能够互溶。既可以达到与纯水溶剂相同的微粉化技术效果，又要确保微粉化药物原料药中炽灼残渣含量不超标，且含有电解质的水溶液可以提高微粉化收率。在一种可能的实施方案中，表面活性剂为药学上可接受的阴离子表面活性剂，阴离子表面活性剂可选地为十二烷基硫酸钠。在上述实现过程中，由于二氢吡啶类降压药物一般是用于药物制剂的，表面活性剂选择药学上可接受的物质，使得二氢吡啶类降压药物微粉化后的产物能够用于生产药物。其中，十二烷基硫酸钠为药学上可接受的物质，而且，含有十二烷基硫酸钠的水溶液与乙醇、甲醇、异丙醇和丙酮均能够互溶。在一种可能的实施方案中，含有表面活性剂的水溶液中的表面活性剂的质量百分浓度为0.05～0.5％；可选地，含有表面活性剂的水溶液中的表面活性剂的质量百分浓度为0.08～0.3％。在上述实现过程中，当溶液中表面活性剂的浓度合适时，微粉化后既可以获得所希望的微粉粒径，还可以适度提高微粉化收率。在一种可能的实施方案中，二氢吡啶类降压药物原料药与第一溶剂的重量体积比为1:(1.5～5.5)g/mL；可选地，二氢吡啶类降压药物原料药与第一溶剂的重量体积比为1:(2～4)g/mL；和/或，将二氢吡啶类降压药物原料药在温度大于等于25℃且小于第一溶剂的沸点温度的条件下溶解于第一溶剂。在上述实现过程中，上述重量体积比的二氢吡啶类降压药物原料药与第一溶剂，既能保证二氢吡啶类降压药物原料药在第一溶剂中充分地溶解，又不至于因第一溶剂用量过多而使第二溶剂用量增加更多。示例性地，当二氢吡啶类降压药物原料药与第一溶剂的重量体积比大于1:5.5g/mL时，必然会明显增加第二溶剂的用量，无疑会降低生产产能。当二氢吡啶类降压药物原料药与第一溶剂的重量体积比小于1:1.5g/mL时，不利于生产操作。另外，在溶解温度大于等于25℃且小于第一溶剂的沸点温度的条件下，二氢吡啶类降压药物能够更好地充分溶解于第一溶剂中。在一种可能的实施方案中，反溶剂重结晶的温度为-5～5℃。在反溶剂重结晶过程中，设置-5～5℃的温度条件，有利于获得粒径较小的二氢吡啶类降压药物微粉粉体。当温度大于5℃时，难以获得粒径合适的二氢吡啶类降压药物微粉粒径。当温度小于-5℃时，不仅对降低微粒粒径的幅度有限，还会额外地增加能耗。在一种可能的实施方案中，第一溶剂和第二溶剂的体积比为1:(15～55)；可选地，第一溶剂和第二溶剂的体积比为1:(20～40)。在上述实现过程中，上述体积比的第一溶剂和第二溶剂，既可以保证微粉化粒径符合指标要求，又不至于明显制约未来生产上的设备产能。在第一溶剂和第二溶剂的体积比为1:(15～55)的范围内，当第一溶剂和第二溶剂的体积比大于1:40时，二氢吡啶类降压药物微粉化后的粒径在预设的粒径范围内呈减小的趋势；当第一溶剂和第二溶剂的体积比小于1:20，二氢吡啶类降压药物微粉化后的粒径在预设的范围内呈增大的趋势。在一种可能的实施方案中，将溶解有二氢吡啶类降压药物原料药的第一溶剂加入到第二溶剂中的方式包括：采用滴加法将溶解有二氢吡啶类降压药物原料药的第一溶剂滴加到第二溶剂中；或采用喷雾法将溶解有二氢吡啶类降压药物原料药的第一溶剂喷雾到第二溶剂中。在上述实现过程中，基于对目标产品不同的粉体粒度的不同要求，可以在上述第一溶剂和第二溶剂的配比、搅拌速度和结晶温度的基础上，可选择地采用滴加法或喷雾法作反溶剂重结晶，可以达到预期目的。经试验验证，喷雾法可获得比滴加法更小的微粉粒径。在一种可能的实施方案中，滴加法的滴加速度为0.5-6.0mL/min；可选地，滴加法的滴加速度为1.5-4.0mL/min；或者，喷雾法的喷雾速度为0.5-3.5mL/min，喷雾压力为20～50KPa；可选地，喷雾法的喷雾速度为2.0-2.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法，其特征在于，包括：/n将二氢吡啶类降压药物原料药溶解于第一溶剂，将溶解有所述二氢吡啶类降压药物原料药的所述第一溶剂加入到第二溶剂中进行反溶剂重结晶；/n所述第一溶剂包括低级脂肪醇或脂肪族酮类化合物；所述第二溶剂包括水、含有电解质的水溶液或含有表面活性剂的水溶液。/n

【技术特征摘要】
1.一种二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法，其特征在于，包括：
将二氢吡啶类降压药物原料药溶解于第一溶剂，将溶解有所述二氢吡啶类降压药物原料药的所述第一溶剂加入到第二溶剂中进行反溶剂重结晶；
所述第一溶剂包括低级脂肪醇或脂肪族酮类化合物；所述第二溶剂包括水、含有电解质的水溶液或含有表面活性剂的水溶液。


2.根据权利要求1所述的二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法，其特征在于，所述低级脂肪醇包括乙醇、甲醇和异丙醇中的至少一种；
或者，所述脂肪族酮类化合物包括丙酮。


3.根据权利要求1所述的二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法，其特征在于，所述电解质为药学上可接受的无机盐；可选地，所述电解质包括氯化钠和硫酸钠中的至少一种；可选地，所述含有电解质的水溶液中，所述电解质的质量百分浓度为0.1～1％；可选地，所述含有电解质的水溶液中，所述电解质的质量百分浓度为0.2～0.6％；
和/或，所述表面活性剂为药学上可接受的阴离子表面活性剂；可选地，所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠；可选地，所述含有表面活性剂的水溶液中，所述表面活性剂的质量百分浓度为0.05～0.5％；可选地，所述含有表面活性剂的水溶液中，所述表面活性剂的质量百分浓度为0.08～0.3％。


4.根据权利要求1所述的二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法，其特征在于，所述二氢吡啶类降压药物原料药与所述第一溶剂的重量体积比为1:(1.5～5.5)g/mL；可选地，所述二氢吡啶类降压药物原料药与所述第一溶剂的重量体积比为1:(2～4)g/mL；
和/或，将所述二氢吡啶类降压药物原料药在温度大于等于25℃且小于所述第一溶剂的沸点温度下溶解于所述第一溶剂。


5.根据权利要求1所述的二氢吡啶类降...

【专利技术属性】
技术研发人员：李孝常，李冰，李春正，陈军，季永明，季俊虬，苗青，
申请(专利权)人：合肥立方制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34