一种高纯度尼群地平的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于以下步骤：(1)将3‑硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、3‑氨基巴豆酸甲酯、溶剂加入反应瓶，升温反应；(2)减压蒸干溶剂，并逐渐升温反应，至反应液固化；(3)当反应液固化后，控制温度、反应时间，得尼群地平粗品；(4)加溶剂回流，降温至室温过夜，过滤、洗涤、干燥，得尼群地平精品；本发明专利技术使反应分段进行，解决了杂质随反应进行不断升高的难题，尼群地平所含杂质符合全部药典标准要求，大幅低于国内其他厂家杂质水平。

Preparation of nitrendipine with high purity

The invention provides a preparation method of nitrendipine with high purity, which is characterized in the following steps: (1) adding 3 \u2011 nitrobenzylacetoacetate ethyl ester, 3 \u2011 aminocrotonate methyl ester and solvent into the reaction bottle for temperature rise reaction; (2) evaporating the solvent under reduced pressure and gradually heating up the reaction until the reaction liquid solidifies; (3) controlling the temperature and reaction time after the reaction liquid solidifies to obtain Nitrendipine Crude product; (4) add solvent reflux, cool down to room temperature overnight, filter, wash and dry to obtain nitrendipine fine product; the invention makes the reaction go on in sections, solves the problem of impurities rising with the reaction, and the impurities contained in nitrendipine meet the requirements of all Pharmacopoeia standards, which is significantly lower than the impurity level of other domestic manufacturers.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度尼群地平的制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种高纯度尼群地平的制备方法。
技术介绍
尼群地平是德国Bayer公司开发的第二代钙离子拮抗剂，1985年上市，有显著而持久的降压和血管收缩作用，是治疗高血压较理想的药物。《尼群地平的合成》，刘小平，NaturalScienceJournalofXiangtanUniversity，Jun.1998提供的制备方法，将3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯(II)、3-氨基巴豆酸甲酯(III)，和溶剂回流反应，随着反应的进行，杂质含量不断升高，杂质含量难以控制，杂质B含量0.5～1.0％，不符合欧洲药典要求(EP8.0标准：求杂质B≤0.4％)。
技术实现思路
在制备尼群地平的成环反应中，产物尼群地平的氮杂环的两个酯基取代基，分别为甲酯和乙酯，两个取代基为不对称取代基。实际产物中还有两个酯基取代基都为甲酯的杂质B、两个酯基取代基都为乙酯的杂质C。文献的成环反应中，自始至终为回流反应，随着反应程度地提高，杂质B、C含量不断升高。本专利技术将反应分为四个步骤进行：步骤(1)：3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯(II)、3-氨基巴豆酸甲酯(III)、在溶剂作用下，在较低温度反应，生成产物的过渡态(同时含有杂质B、C的过渡态)。此时3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯(II)转化为过渡态比较完全，因为反应温度低，杂质B、C的过渡态含量很低；步骤(2)：减压除去溶剂，反应液固化，以防杂质B、杂质C继续升高；步骤(3)：提高反应温度，过渡态转化为产物粗品；步骤(4)：产物粗品重结晶精制。本专利技术巧妙地将反应分为四个步骤：利用低温反应有效地降低了杂质B、C的过渡态含量；固化反应防止杂质B、C继续升高；提高反应温度，过渡态转化为产物粗品；产物粗品重结晶精制。本专利技术提供了一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于以下步骤：(1)将3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、3-氨基巴豆酸甲酯、溶剂加入反应瓶，升温反应；(2)减压蒸干溶剂，并逐渐升温反应，至反应液固化；(3)当反应液固化后，控制温度、反应时间，得尼群地平粗品；(4)加溶剂回流，降温至室温过夜，过滤、洗涤、干燥，得尼群地平精品；所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于步骤(1)加入的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种；所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于步骤(4)加入的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种；所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于步骤(1)的温度为40～60℃，时间为10min～120min；所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于步骤(2)的升温速率为0.5℃～2℃/min；所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于步骤(3)反应的温度为90～110℃，时间为10～60min；所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于物料配比为：3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯：3-氨基巴豆酸甲酯：步骤(1)的溶剂：步骤(4)的溶剂＝10.0mmol:10.0mmol～11.0mmol：2.0ml～8.0ml：8.0ml～40.0ml。本专利技术的尼群地平粗品收率98％左右，HPLC含量98％左右。本专利技术的尼群地平精品总收率84％左右，HPLC含量99.5％以上，杂质B(IV)≤0.25％，杂质A(V)≤0.1％，杂质C(VI)≤0.1％，满足各主要药典(EP8.0、JP16、CP2015)对有关物质的要求。上述反应中，步骤(1)中，反应物转化为了中间产物，产生了少量杂质；步骤(2)中，中间产物和少量杂质得到了固化，以致在步骤(3)、步骤(4)中，中间产物容易高效地转化为目标产物，杂质含量不再升高。本专利技术的有益效果在于：本专利技术使反应分段进行，解决了杂质随反应进行不断升高的难题。所制备的尼群地平所含杂质B≤0.25％，杂质A、C≤0.1％，主要杂质B低于原研片杂质(杂质B0.259％)，符合全部药典标准(杂质B：EP8.0≤0.4％，JP16≤1.0％)要求，大幅低于国内其他厂家杂质水平(杂质B0.623％)。具体实施方式实施例1加入2.63g(10mmol)3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、1.15g(10.0mmol)3-氨基巴豆酸甲酯、2ml甲醇，升温至40℃反应10min。减压蒸溶剂，并控制升温速度0.5℃/min升温，升温至90℃时反应液固化；90℃反应10min，立即降温；反应瓶中的黄色固体即为尼群地平粗品，重量3.61g，含量98.41％，收率98.68％；加入8ml乙醇，升温溶解，降温析晶，室温过滤，得尼群地平精品3.05g，总收率84.72％，HPLC含量99.71％，杂质B0.18％，杂质A0.042％，杂质C0.031％。实施例2加入2.63g(10mmol)3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、1.27g(11.0mmol)3-氨基巴豆酸甲酯、8ml乙醇，升温至60℃反应120min；减压蒸溶剂，并控制升温速度2℃/min升温，升温至110℃时反应液固化；110℃反应60min，立即降温。反应瓶中的黄色固体即为尼群地平粗品，重量3.65g，含量98.33％，收率99.69％；加入40ml异丙醇，升温溶解，降温析晶，室温过滤，得尼群地平精品3.03g，总收率84.16％，HPLC含量99.70％，杂质B0.19％，杂质A0.045％，杂质C0.028％。实施例3加入2.63g(10mmol)3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、1.21g(10.5mmol)3-氨基巴豆酸甲酯、5ml乙腈，升温至50℃反应60min；减压蒸溶剂，并控制升温速度1℃/min升温，升温至100℃时反应液固化；100℃反应40min，立即降温；反应瓶中的黄色固体即为尼群地平粗品，重量3.58g，含量98.49％，收率97.93％；加入24ml乙腈，升温溶解，降温析晶，室温过滤，得尼群地平精品3.08g，总收率85.55％，HPLC含量99.74％，杂质B0.16％，杂质A0.049％，杂质C0.033％。实施例4加入2.63g(10mmol)3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、1.21g(10.5mmol)3-氨基巴豆酸甲酯、5ml异丙醇，升温至50℃反应60min；减压蒸溶剂，并控制升温速度1℃/min升温，升温至95℃时反应液固化；95℃反应40min，立即降温；反应瓶中的黄色固体即为尼群地平粗品，重量3.62g，含量98.51％，收率99.05％；加入24ml甲醇，升温溶解，降温析晶，室温过滤，得尼群地平精品3.07g，总收率85.27％，HPLC含量99.68％，杂质B0.20％，杂质A0.039％，杂质C0.041％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于以下步骤：/n(1)将3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、3-氨基巴豆酸甲酯、溶剂加入反应瓶，升温反应；/n(2)减压蒸干溶剂，并逐渐升温反应，至反应液固化；/n(3)当反应液固化后，控制温度、反应时间，得尼群地平粗品；/n(4)加溶剂回流，降温至室温过夜，过滤、洗涤、干燥，得尼群地平精品。/n

【技术特征摘要】
1.一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于以下步骤：
(1)将3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、3-氨基巴豆酸甲酯、溶剂加入反应瓶，升温反应；
(2)减压蒸干溶剂，并逐渐升温反应，至反应液固化；
(3)当反应液固化后，控制温度、反应时间，得尼群地平粗品；
(4)加溶剂回流，降温至室温过夜，过滤、洗涤、干燥，得尼群地平精品。


2.根据权利要求1所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于步骤(1)加入的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种。


3.根据权利要求1所述的一种高纯度尼群地平的制备方法，其特征在于步骤(4)加入的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种。


4.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟吉胜，赵春燕，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37