尼群地平分散片及其制备方法技术

尼群地平分散片，其含有有效量的尼群地平微粉颗粒和药物辅剂，其特征在于药物辅剂包括选自乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或数种。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗高血压的尼群地平药物的改进剂型，尤其涉及，其与普通尼群地平片相比可显著提高疗效。
技术介绍
尼群地平，英文名Nitrendipine，化学名为4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧基，3-甲基，5-乙基酯，分子式为C18H20N2O6，分子量为360.37，其结构式为 尼群地平是二十世纪八十年代欧美首先上市的新药，属于钙通道拮抗剂类，临床上适用于各种类型的高血压，特别适用于伴有冠心病的高血压患者。目前尼群地平多为普通的片剂，采用90％以上粒径达到50微米左右的尼群地平微粒与药物辅剂(淀粉、少量的糖粉和糊精)经压片而成。片剂是医药领域应用最广泛的口服固体剂型之一，它具有服用与贮运方便和药物稳定的优点，但常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物被充分吸收，即，普通片剂的缺点是溶出速度慢，首过效应强，半衰期短，生物利用率低；同时，当剂量较大而需一次服药较多时，对于老人、儿童和吞咽困难的患者常带来麻烦。多年临床应用的结果显示，传统的尼群地平片也存在上述的缺憾，目前临床治疗中要求每日三次，每次一片(10mg剂量)，高血压患者的治疗一般需要有治疗期和维持期，很多患者通过服药使血压达到正常后还必须靠适当剂量的药物来维持其血压而不能停药，所以，降压药的服药周期长是公知的。尼群地平虽然是治疗高血压疾病显示良好临床效果和安全性的成熟药，但长期一日三次大剂量服药，不但让患者感到不便，也会影响治疗效果甚至产生副作用。业内人士也在积极致力于该药剂型改良的研究，以期能在效果上有所突破。例如口服溶液剂、混悬剂和乳剂等口服剂，例如在有关尼群地平软胶丸的报道中，称该胶丸15分钟溶出量可达70％，而市售片剂则只有6.6％，其生物利用度显著高于片剂，相对生物利用度为163.51％，但该软胶丸剂型存在药物稳定性的问题。片剂以外的剂型如注射剂也正在研制中，但液体制剂除存在药物稳定性较差和贮运不便等缺点，高血压患者通常都需要长期服药控制和缓解症状，注射剂显然不适合患者的自行服药。为结合片剂和液体制剂的优点并避免其缺点，中国专利93110600.1公开了一种经皮给药的尼群地平研外用贴剂，但该剂型不适用于老人、儿童及问题皮肤和皮肤敏感人群。应该说，对于尼群地平药物，在普通片剂基础上将其进一步改良制备成速释片的研发工作尚无报道。近20年来，国外大型制药企业和研究机构开发了遇水可迅速崩解形成均匀混悬液的分散片(dispersible tablets)，解决了一些普通药物片剂普遍存在的溶出速度慢，首过效应强，半衰期短，生物利用率低等缺点，如英国Cox公司的阿司匹林分散片、美国辉瑞公司的吡罗昔康分散片(商品名Feldene Dispersible)、荷兰Gist-brocards NV公司的羟氨苄青霉素分散片(商品名Flemoxin solutab)以及《英国药典》1988年、1993年收载的阿司匹林可待因分散片、复方磺胺甲基异噁唑分散片等。据报道，目前已上市的分散片有近十个品种。遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片(waterdispersible tablets)，简称分散片(Dispersible tablet)。英国药典对分散片制订了质量标准通则，即分散片是可在水中均匀分散的非包衣片；它除应符合非包衣片剂的质量标准外，还应在19～21℃水中于3分钟之内崩解；2片放入100ml水中搅拌至完全分散后形成的均匀分散体可通过710μm孔径的筛网。与普通片剂胶囊剂比较，由于分散片能在19℃～21℃水中3分钟内完全崩解，因而大大提高了药物的溶出度。分散片处方的特点是片剂遇水后在尽可能短的时间(一般在3分钟内)内崩解成很小颗粒并形成均匀的混悬液。因此，分散片药物具有溶出速度快、吸收快、生物利用率高、不良反应小等优点。但是药物的溶出度与其采用的药物辅料、颗粒的粒径大小有关，辅料佐配合理并且粒径越小，药物溶出越快，针对不同的药物，二者的关系也是有很大差异的。所以将一种常规药物作成分散片需要大量的试验和探索，包括原料药的粒度确定、辅剂(例如填充剂、崩解剂)的选择等。已经发现，不同的药，如果辅剂的选择不当，药物的溶出速度可能达不到预期效果，而其达到分散片要求的粒径规格也可能有很大差别(尽管都属于分散片的粒径范围)。所以，将药物品种改良为分散片剂型除了生产成本相对较高外，其质量的要求更高，质量标准的控制难度也很大，工业上往往难以实现，这些无疑增加了分散片生产工艺操作难度，根据已有文献报道，将普通片剂成功地改良为分散片只局限于镇静药、抗炎药和抗溃疡药等少数几个品种中，钙通道拮抗剂类型降压药物的分散片尚未见报道。
技术实现思路
鉴于以上所述，本专利技术经过大量试验摸索，对尼群地平普通片剂成功地进行了改良，研制成尼群地平中长效分散片，解决了传统片剂生物利用度低的缺点，提高了其在治疗高血压方面的疗效。本专利技术的目的在于提供了一种尼群地平分散片的药物组合物，该组合物中含有尼群地平微粉颗粒和药物辅剂，其中药物辅剂可包括乳糖、微晶纤维粉、羧甲基淀粉钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等的一种或数种，利用达到分散片规格的尼群地平微粉颗粒配合溶水性好和具备促溶效果的辅剂可以制备出治疗高血压病的尼群地平中长效分散片。本专利技术的组合物含有尼群地平微粉颗粒和药物辅剂，优选地，尼群地平与辅剂的重量组成比例为尼群地平微粉颗粒10份、乳糖60-100份、羧甲基淀粉钠5-30份、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)5-40份、微晶纤维素10-50份。更优选地，尼群地平与辅剂的重量组成比例为尼群地平微粉颗粒10份、乳糖70-90份、羧甲基淀粉钠15-25份、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)10-30份、微晶纤维素20-40份。最优选组合物的组成为尼群地平微粉颗粒10份，乳糖80份、羧甲基淀粉钠20份，PVP 20份，微晶纤维素30份。与其他药物分散片一样，本专利技术分散片中使用的尼群地平微粉颗粒粒径应尽可能效以满足溶出度的要求。优选地，至少90％以上的粒径小于10微米，更优选起粒径不超过6微米。本专利技术经过大量试验发现，选择适当的药物辅剂，并优选使尼群地平微粉颗粒至少90％以上的粒径小于10微米，然后利用该组合物进行制片，可得到治疗效果显著提高的分散片。上述辅剂中乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和PVP均属常用药物辅剂，本专利技术对其没有特殊要求。通过各组分的协同作用，更可最大限度发挥尼群地平特有疗效，使治疗有效率从普通尼群地平片的70％提高到95％以上，且服用次数也从1片/次，3次/日，减少到1片/次/日。本专利技术另一方面还提供了尼群地平分散片的制备方法，包括对尼群地平原料药进行微粉化处理，而后与辅剂按比例混配后制成片剂。优选在微粉化过程中使其90％以上微粒的粒径小于10微米，尤其是不超过6微米。如图1、图2所显示，一般分散片的颗粒远较普通片要细得多，根据本专利技术的方法，可以采用任何公知的或可行的超细粉体制备技术来实现尼群地平的微粉化，优选使其90％以上微粉颗粒的粒径小于10微米，更优选不超过6微米，例如，机械粉碎(超细粉碎机、超微粉碎机、流能磨)或超声波粉碎等，然后与辅剂混合制片。本专利技术使用的药物辅剂应满足常规制药学的要求，视原料的不同情况，在制片前可以先进行过筛等处理，使粒度在要求范围内。除对药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王珍，
申请(专利权)人：河北赛克药业有限公司，
类型：发明
国别省市：