一种具有高孔隙率的三维网状结构晶体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了化合物1的晶体，所述晶体为单斜晶系，空间群为P 121/n；所述晶体的晶胞参数为：

A kind of three-dimensional network structure crystal with high porosity and its preparation method

The invention provides a crystal of compound 1, the crystal is monoclinic, and the space group is p 121 / N; the crystal cell parameters are:

【技术实现步骤摘要】
一种具有高孔隙率的三维网状结构晶体及其制备方法
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种具有高孔隙率的三维网状结构的晶体及其制备方法。
技术介绍
肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，对人类健康造成了极大威胁。根据肿瘤的生物学特性、临床治疗及预后，肺癌被细分为两种类型：小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)和非小细胞肺癌(Non-small-celllungcarcinoma，NSCLC)。NSCLC是一种最常见的肺癌，它与上皮细胞的产生增加有关，约占肺癌病例的85％～90％。非小细胞肺癌又被分为几种亚型，分别为：肺腺癌，肺鳞癌(squamouscellcarcinoma,SCC)和肺大细胞癌(largecelllungcancer,LCLC)。腺癌或者肺腺癌具有明显的组织学特征，其组织细胞、亚原子结构以及组分发生了变化，并伴随有器官、支气管和黏液的变化。肺腺癌在所有原发性肺癌中大约占40％。肺腺癌中恶性细胞的生长和扩散速度比其他亚型肺癌要慢得多，因此比其他类型的肺癌更易检测。SCC通常发生在左支气管或者右支气管其中之一，吸烟是导致这种类型肺癌发生的主要原因。SCC的临床表现一般为呼吸困难，胸痛和痰中带血。SCC大约占原发性肺癌的25-30％。LCLC是未分化的威胁性肿瘤的异质聚集体，它不具有小细胞肺癌，肺腺癌和肺鳞癌的细胞形态学特征也不会产生黏液。LCLC常起源于肺的中央上皮细胞并扩散到远处器官。许多研究表明LCLC与吸烟之间存在密切关联，占所有肺癌的约5-10％。近十年来，随着精准医学的快速发展，靶向治疗被用于肺癌的临床治疗，并取得显著效果，但靶向治疗耐药性突变以及部分突变基因没有对应的靶向药物是目前临床治疗面临的一个难以解决的问题。因此，开发具有新型结构的有效低毒的肺癌治疗药物，是当前临床用药的迫切需求。但是，药物作为一种具有药理活性的物质，与其他物质一样，在结晶的过程中，由于受到不同物理化学条件的影响，分子内或者分子间的键合方式发生改变，使得分子或者原子在晶格空间内的排列方式发生变化，形成不同的晶体结构，即同一种物质具有两种或者两种以上的空间排列和晶胞参数，这种不同的晶体结构存在的现象称为多晶型现象(polymorphism)。对同一药物而言，不同晶体的形态会表现出不同的熔点和溶解度从而影响药物的生物利用度，以及后续的制剂工艺。不同形状的晶体的溶解速率会不同，不同的晶体显露面的分子基团不同，导致药效会有所不同。所以，药物的晶体对药物生物利用度、稳定性、剂型选择，以及疗效等方面都会产生影响。而溶剂化物是指化合物分子与一种或多种溶剂分子以一定的结合形式共同形成的晶体物质，它是化合物的一种普遍存在形式。溶剂化物是属于多晶型的一种，它在医药、高分子及能源等领域都扮演重要角色。特别是在医药领域及其重要，当药物与溶剂一起结合形成溶剂化物后，与非溶剂化物相比所表现出的性质有很大的区别。例如：分子的体积、密度、折射率、吸湿性和溶解度等都会不同。当药物不同溶剂化物或非溶剂化物溶解度差异较大时，其生物利用度可能存在较大的差别。对于这类药物，如果不能很好的控制其在制备或者储存过程中的晶体结构，可能会因为生物利用度的降低而使药物达不到治疗效果，或因用量过多引起药物中毒，造成医疗事故。因此，对肺癌治疗药物的晶体及其性质进行深入的研究，开发出稳定、优质的晶体，具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种吡唑并嘧啶类化合物的晶体及其制备方法。本专利技术提供了一种化合物1的晶体，所述晶体为单斜晶系，空间群为P121/n1；化合物1的结构为进一步地，所述晶体的一种晶胞参数为：α＝90°，β＝90.024±0.008°，γ＝90°。进一步地，所述晶体中包含1-A1和1-A2所示的对映异构体：其中，1-A1中，τ1＝69.050±0.305°；1-A2中，τ2＝-69.050±0.305°；τ1、τ2分别为1-A1、1-A2中的C5-C7-C10-C15二面角。进一步地，所述晶体是由1-A1、1-A2与水分子通过相互作用构成的多孔三维网状结构，其中，1-A1、1-A2与水分子的摩尔比为1：1：1。进一步地，所述相互作用包括氢键作用和C-H…π作用。进一步地，所述晶体的另一种晶胞参数为：α＝90°，β＝113.35±0.03°，γ＝90°。进一步地，所述晶体中包含2-A1和2-A2所示的对映异构体、2-B1和2-B2所示的对映异构体：其中，2-A1中，τ1＝45.620±0.434°；2-A2中，τ2＝-45.620±0.434°；2-B1中，τ3＝45.734±0.445°；2-B2中，τ4＝-45.734±0.445°；τ1、τ2、τ3、τ4分别为2-A1、2-A2、2-B1、2-B2中的C5-C7-C10-C15二面角。进一步地，所述晶体是无孔三维交叉结构。进一步地，所述无孔三维交叉结构是通过所述化合物1分子之间的氢键作用和C-H…π作用构成的。进一步地，所述氢键作用包括N-H…N氢键作用和O-H…N氢键作用。本专利技术还提供了一种制备上述晶体的方法，所述方法为：取上述化合物1，加入甲醇与水的混合溶液中，溶解，过滤，取液体，析晶，即得到晶体。进一步地，所述甲醇与水的混合溶液中，甲醇与水的体积比为(8～12)：1；所述化合物1、甲醇与水的混合溶液的质量体积比为(20～30)mg：8mL；所述溶解的方式为在50～70℃下加热溶解至澄清透明；所述过滤为趁热过滤；所述析晶的方式为室温下静置析晶，析晶的时间为10～30天；优选地，所述甲醇与水的体积比为10：1；所述化合物1、甲醇与水的混合溶液的质量体积比为25mg：8mL；所述溶解的方式为在60℃下加热溶解至澄清透明。进一步地，所述析晶的时间为10天或30天；当析晶时间为30天时，得到具有上述第一种晶胞参数的晶体，当析晶时间为10天时，得到具有上述第二种晶胞参数的晶体。本专利技术中，“C-H…π作用”是指C-H键与π体系之间的非键弱相互作用，非键弱相互作用是指除了共价键、离子键、金属键以外的各种键的总称，π体系指能形成共轭π键的体系。“N-H…N氢键作用”是指N-H键与N原子之间的氢键作用。“O-H…N氢键作用”是指O-H键与N原子之间的氢键作用。“无孔三维交叉结构”是指是指化合物晶体分子通过化学键相键接形成的无孔状间隙的高度交联的空间结构。“多孔三维网状结构”是指是指化合物晶体分子通过化学键相键接形成的具有孔状间隙的高度交联的空间结构。“对映异构体”是指互为实物与镜像而不可重叠的立体异构体。“介孔材料”是指孔径介于2-50nm的一类多孔材料。“药物传递系统”即DrugDeliverySystems(DDS)，是指在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式或剂型，包括注射剂、片剂、胶囊剂、贴片、气雾剂、栓剂、渗透泵、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物1的晶体，其特征在于：所述晶体为单斜晶系，空间群为P 1 21/n1；/n化合物1的结构为

【技术特征摘要】
1.化合物1的晶体，其特征在于：所述晶体为单斜晶系，空间群为P121/n1；
化合物1的结构为


2.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于：所述晶体的晶胞参数为：α＝90°，β＝90.024±0.008°，γ＝90°。


3.根据权利要求2所述的晶体，其特征在于：所述晶体中包含1-A1和1-A2所示的对映异构体：



其中，1-A1中，τ1＝69.050±0.305°；1-A2中，τ2＝-69.050±0.305°；τ1、τ2分别为1-A1、1-A2中的C5-C7-C10-C15二面角。


4.根据权利要求3所述的晶体，其特征在于：所述晶体是由1-A1、1-A2与水分子通过相互作用构成的多孔三维网状结构，其中，1-A1、1-A2与水分子的摩尔比为1：1：1。


5.根据权利要求4所述的晶体，其特征在于：所述相互作用包括氢键作用和C-H…π作用。


6.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于：所述晶体的晶胞参数为：β＝113.35±0.03°，γ＝90°。


7.根据权利要求6所述的晶体，其特征在于：所述晶体中包含2-A1和2-A2所示的对映异构体、2-B1和2-B2所示的对映异构体：



其中，2-A1中，τ1＝45.620±0.434°；2-A2中，τ2＝-45.620±0.434°；2-B1中，τ3＝45.734±0.445°；2-B2中，τ4＝-45.734±0.445°...

【专利技术属性】
技术研发人员：周兴龙，何杨，李为民，马蓓蓓，柴莹莹，黄日东，陈海，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，成都华西精准医学产业技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51