一种4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种4,5‑二氢‑1H,3H‑吡咯并[1,2‑A][1,4]二氮杂卓‑2,4‑二羧酸‑2‑叔丁基酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术分五步，首先化合物1溶于乙腈在碳酸钾作用下与化合物2室温反应生成化合物3。第二步是化合物2与苄胺在乙醇中加入硼氢化钠还原胺化同时关环得到化合物4。然后在化合物4乙醇溶液中加10%钯碳通氢气脱除化合物4的苄基保护基团得到化合物5，再在化合物5甲醇溶液中通过与BOC

A preparation method of 4,5-dihydro-1h, 3h-pyrrole [1,2-a] [1,4] diazo-2,4-dicarboxylic acid-2-tert-butyl ester

The invention relates to a preparation method of 4,5 \u2011 dihydro \u2011 1H, 3H \u2011 pyrrole [1,2 \u2011 a] [1,4] diazo \u2011 2,4 \u2011 dicarboxylic acid \u2011 2 \u2011 tert butyl ester, which mainly solves the technical problem that there is no suitable industrial synthesis method at present. The invention is divided into five steps. First, compound 1 dissolves in acetonitrile and reacts with compound 2 at room temperature under the action of potassium carbonate to form compound 3. In the second step, compound 2 and benzylamine were reduced and aminated in ethanol by adding sodium borohydride, and compound 4 was obtained by ring closing. Then 10% palladium carbon is added into the ethanol solution of compound 4 to remove the benzyl protecting group of compound 4 through hydrogen, and compound 5 is obtained, and then in the methanol solution of compound 5, through the reaction with BOC

【技术实现步骤摘要】
一种4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法
本专利技术涉及一种二氢吡咯并二氮杂卓二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法，即4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯(CAS:1251017-62-5)的合成方法。
技术介绍
4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用，是一类重要的医药中间体。目前关于4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的合成报道很少，类似文献反应路线长，收率较低，不适合工厂放大生产。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法，包括以下步骤，本专利技术分五步，首先化合物1溶于乙腈在碳酸钾作用下与化合物2室温反应生成化合物3。第二步是化合物2与苄胺在乙醇中加入硼氢化钠还原胺化同时关环得到化合物4。然后在化合物4乙醇溶液中加10%钯碳通氢气脱除化合物4的苄基保护基团得到化合物5，再在化合物5甲醇溶液中通过与BOC2O反应得到化合物6，最后化合物6在甲醇和水混合溶剂中加氢氧化钠水解化合物6得到最终产品7，反应式如下：第一步反应温度在20℃，反应时间为12小时；第二步先20℃反应1小时然后80℃反应12小时；第三步反应温度40℃，50psi条件下反应20小时；第四步反应20℃反应12小时；第五步反应20℃反应1小时。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种合成4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的方法，该方法合成路线短，收率为16.8%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例1：a、化合物1（100.00g,1.05mol）溶于乙腈（500mL），加入碳酸钾（218.00g,1.58mol）搅拌半小时，然后0℃下缓慢滴加化合物2，滴加完毕后20℃搅拌反应12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=2/1)显示反应完毕。反应体系加入水,然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用硅胶层析柱纯化得到化合物3（186.83g,901.56mmol），收率85.86%。b、将化合物3(186.83g,901.56mmol)和苄胺（106.26g,991.71mmol）溶于乙醇（500mL）中，20℃反应半小时，然后加入硼氢化钠（20.46g,540.94mmol）在20℃继续搅拌30分钟。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1)显示原料消耗完毕。反应液加热到80℃，在该温度下搅拌12小时。反应液用水（200mL）淬灭，减压蒸馏得到粗品，然后用硅胶层析柱纯化得到白色固体化合物4（52.00g,174.27mmol），收率19.33%。c、将化合物4（47.90g,160.53mmol）溶于乙醇(800mL)中，然后加入10%钯碳10g，氢气置换3次，然后40℃，50psi条件下反应20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1)显示起始原料反应完毕。反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物5，该粗品直接用于下一步。d、将化合物5(33.43g,160.52mmol)溶于乙醇(500mL)中，滴加叔丁氧羰基酐(38.54g,176.57mmol)。反应液在20℃搅拌12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1)显示反应完毕。反应液减压浓缩，加入水（200mL），然后用二氯甲烷(100mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到黄色油状粗品化合物6(60.00g,粗料)，直接用于下一步。e、将化合物6(41.40g,134.25mmol,1.00Eq)溶于甲醇(210mL)和水H2O(70mL)中，向反应体系加入氢氧化钠(26.85g,671.25mmol)，20℃搅拌1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1)显示反应完毕。反应液减压浓缩，然后用乙酸乙酯(200mL)洗涤，水相用1M的稀盐酸溶于调节pH至4-5，然后用二氯甲烷萃取(200mLx3)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到白色固体目标化合物4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸2-叔-丁基酯(33.20g,118.44mmol,88.22%收率)。δ6.62(s,1H),6.24-5.91(m,2H),4.73(d,J=15.44Hz,1H),4.32(d,J=14.11Hz,2H),4.29-3.93(m,2H),3.57-3.25(m,1H),2.92(s,1H),1.54-1.36(m,9H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，首先化合物1溶于乙腈在碳酸钾作用下与化合物2室温反应生成化合物3；第二步，是化合物2与苄胺在乙醇中加入硼氢化钠还原胺化同时关环得到化合物4；第三步，在化合物4乙醇溶液中加10%钯碳通氢气脱除化合物4的苄基保护基团得到化合物5，第四步，在化合物5甲醇溶液中通过与BOC

【技术特征摘要】
1.一种4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，首先化合物1溶于乙腈在碳酸钾作用下与化合物2室温反应生成化合物3；第二步，是化合物2与苄胺在乙醇中加入硼氢化钠还原胺化同时关环得到化合物4；第三步，在化合物4乙醇溶液中加10%钯碳通氢气脱除化合物4的苄基保护基团得到化合物5，第四步，在化合物5甲醇溶液中通过与BOC2O反应得到化合物6，第五步，化合物6在甲醇和水混合溶剂中加氢氧化钠水解化合物6得到最终产品7，反应式如下：

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2.根据权利要求1所述的一种4,5-二氢-1H,3H-吡咯并[1,2-A][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法，其特征是：第一步反应温度在20℃，反应时间为12小时。


3.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘月领，任文武，周强，徐富军，王瑞琪，陈佩，张莉莉，李贺山，安自强，杨芳，何燕平，刘胜攀，于凌波，马汝建，
申请(专利权)人：常州合全药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32