一种具有抗炎作用的化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了式I所示的化合物、或其盐。实验结果表明，本发明专利技术的化合物，特别是化合物7和化合物9，能够有效抑制炎症因子IL‑6的释放水平；化合物9可抑制磷酸化NF‑κB p65蛋白水平、磷酸化Akt蛋白水平、磷酸化STAT3蛋白水平及粘附分子ICAM‑1的蛋白水平。本发明专利技术化合物在制备治疗炎症性疾病的药物上具有非常好的应用前景。

An anti-inflammatory compound and its preparation and Application

The invention provides a compound shown in formula I, or a salt thereof. The experimental results show that the compounds of the invention, especially compounds 7 and 9, can effectively inhibit the release level of the inflammatory factor IL-6; compound 9 can inhibit the level of phosphorylated NF \u2011 \u03ba B p65 protein, phosphorylated Akt protein, phosphorylated STAT3 protein and the protein level of the adhesion molecule ICAM-1. The compound of the invention has a very good application prospect in the preparation of drugs for treating inflammatory diseases.

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗炎作用的化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种具有抗炎作用的吡唑并[3,4-d]嘧啶类小分子衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
炎症与大多数疾病的发生和发展密切相关，包括冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病和肿瘤等，炎症已经成为人类多种疾病的一个标志性特征。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)等炎症因子在炎症发生发展过程中发挥着重要的作用。随着炎症信号传导途径研究的不断深入，IL-6已经成为急慢性炎症有效的治疗靶点，在炎症性疾病治疗过程中扮演着重要角色。目前，已开发出多种针对IL-6信号级联的抑制剂，包括抗IL-6、白介素-6受体(IL-6R)和可溶糖蛋白130(sgp130Fc)的单克隆抗体，其中部分抑制剂正在进行临床试验。使用单克隆抗体常伴随有再生障碍性贫血和充血性心力衰竭等不良反应。相比之下，小分子化合物药物与单克隆抗体药物相比较通常具有更好的生物利用度并且利于生产制造等特性。因此，开发新的IL-6相关的小分子抑制剂具有非常好的前景。吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物属于含氮稠环化合物，是嘌呤的的电子等排体,且由于它与嘌呤具有类似的结构从而显示出多种药理作用。因此，吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物一直是药物学领域的研究热点。已报道，吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物具有抗菌、抗病毒、抗癌、抗炎、抗高血压、抗糖尿病、抑制黄嘌呤氧化酶从而治疗痛风等多种药理活性。但是，目前已知吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物在抗炎作用上还普遍存在抗炎效率低、毒副作用强的问题。所以，制备出更多结构新颖的IL-6相关的小分子抑制剂具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种结构新颖的吡唑并[3,4-d]嘧啶类小分子衍生物。本专利技术提供了一种式I所示的化合物、或其盐：其中，R1为其中，W选自无、NH、CH2、O、S；R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、芳基、杂芳基、饱和环烷基、饱和杂环基；R2选自卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的以下基团：芳基、杂芳基、饱和环烷基、饱和杂环基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R4选自羟基、羧基、卤素、H、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R3选自被0～3个R6取代的以下基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基；R6选自羟基、羧基、卤素。进一步地，R1为-WR5，其中，W选自NH或O，R5选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基；R2为其中，M为CH或N，R4选自羟基、羧基、卤素、H、C1-3烷基、C1-3烷氧基；R3选自C1-4烷基。进一步地，R1选自R2选自R3选自进一步地，所述化合物选自以下结构之一：本专利技术还提供了一种制备上述化合物1-9的方法，所述方法包括以下步骤：(1)化合物10与碘代异丙烷或碘代正丁烷反应，得到化合物11；(2)化合物11与甲醇钠反应，得到化合物12；(3)化合物12与3-羟基苯硼酸频哪醇酯或4-羟基苯硼酸频哪醇酯反应，即得化合物1、2、3或4；或，所述方法包括以下步骤：(2’)化合物11与甲胺反应，得到化合物13；(3’)化合物13与3-羟基苯硼酸频哪醇酯或4-羟基苯硼酸频哪醇酯反应，即得化合物5或6；或，所述方法包括以下步骤：(a)化合物14与碘代异丙烷反应，得到化合物15；(b)化合物15与3-羟基苯硼酸频哪醇酯或4-羟基苯硼酸频哪醇酯反应，即得化合物7或8；或，所述方法包括以下步骤：(a’)化合物16与叔丁肼盐酸盐反应，得到化合物17；(b’)化合物17与甲酰胺反应，得到化合物18；(c’)化合物18与N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到化合物19；(d’)化合物19与5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)嘧啶-3-醇反应，即得化合物9；上述化合物10的结构为化合物11的结构为化合物12的结构为化合物11与化合物12中，R3为化合物13的结构为其中R3为化合物14的结构为化合物15的结构为化合物16的结构为化合物17的结构为化合物18的结构为化合物19的结构为进一步地，步骤(1)中，所述反应是在碳酸钾的作用下进行的，反应溶剂为有机溶剂，反应温度为60～100℃，反应时间为2.0～5.0小时；步骤(2)中，所述反应溶剂为有机溶剂，反应温度为60～100℃，反应时间为2.0～5.0小时；步骤(2’)中，所述反应溶剂为有机溶剂，反应温度为60～100℃，反应时间为2.0～5.0小时；步骤(3)或(3’)中，所述反应是在PdCl2dppf和碳酸钾的作用下进行的，反应溶剂为1,4-二氧六环与水的混合溶液，反应温度为60～100℃，反应时间为2.0～5.0小时；步骤(a)中，所述反应是在碳酸钾的作用下进行的，反应溶剂为有机溶剂，反应温度为60～100℃，反应时间为2.0～5.0小时；步骤(b)中，所述反应是在PdCl2dppf和碳酸钾的作用下进行的，反应溶剂为1,4-二氧六环与水的混合溶液，反应温度为60～100℃，反应时间为2.0～5.0小时；步骤(a’)中，所述反应是在三乙胺的作用下进行的，反应溶剂为有机溶剂，反应温度为60～100℃，反应时间为2.0～5.0小时；步骤(b’)中，所述反应温度为100～200℃，反应时间为2.0～5.0小时；步骤(c’)中，所述反应溶剂为有机溶剂，反应温度为60～100℃，反应时间为2.0～5.0小时；步骤(d’)中，所述反应是在PdCl2dppf和碳酸钾的作用下进行的，反应溶剂为1,4-二氧六环与水的混合溶液，反应温度为60～100℃，反应时间为2.0～5.0小时。进一步地，步骤(1)中，所述反应溶剂为MeCN，反应温度为100℃，反应时间为3小时；步骤(2)中，所述反应溶剂为甲醇，反应温度为65℃，反应时间为3.5小时；步骤(2’)中，所述反应溶剂为乙醇，反应温度为75℃，反应时间为3.5小时；步骤(3)或(3’)中，所述反应溶剂为体积比为4：1的1,4-二氧六环与水的混合溶液，反应温度为100℃，反应时间为2小时；步骤(a)中，所述反应溶剂为MeCN，反应温度为80℃，反应时间为3小时；步骤(b)中，所述反应溶剂为体积比为4：1的1,4-二氧六环与水的混合溶液，反应温度为100℃，反应时间为2小时；步骤(a’)中，所述反应溶剂为乙醇，反应温度为78℃，反应时间为3小时；步骤(b’)中，所述反应温度为180℃，反应时间为5小时；步骤(c’)中，所述反应溶剂为甲醇，反应温度为100℃，反应时间为2小时；步骤(d’)中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物、或其盐：/n

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其盐：



其中，R1为其中，W选自无、NH、CH2、O、S；R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、芳基、杂芳基、饱和环烷基、饱和杂环基；
R2选自卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的以下基团：芳基、杂芳基、饱和环烷基、饱和杂环基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R4选自羟基、羧基、卤素、H、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3选自被0～3个R6取代的以下基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基；R6选自羟基、羧基、卤素。


2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：
R1为-WR5，其中，W选自NH或O，R5选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基；
R2为其中，M为CH或N，R4选自羟基、羧基、卤素、H、C1-3烷基、C1-3烷氧基；
R3选自C1-4烷基。


3.根据权利要求2或3所述的化合物、或其盐，其特征在于：
R1选自
R2选自
R3选自


4.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物选自以下结构之一：





5.一种制备利要求4所述的化合物的方法，其特征在于：
所述方法包括以下步骤：
(1)化合物10与碘代异丙烷或碘代正丁烷反应，得到化合物11；
(2)化合物11与甲醇钠反应，得到化合物12；
(3)化合物12与3-羟基苯硼酸频哪醇酯或4-羟基苯硼酸频哪醇酯反应，即得化合物1、2、3或4；
或，所述方法包括以下步骤：
(2’)化合物11与甲胺反应，得到化合物13；
(3’)化合物13与3-羟基苯硼酸频哪醇酯或4-羟基苯硼酸频哪醇酯反应，即得化合物5或6；
或，所述方法包括以下步骤：
(a)化合物14与碘代异丙烷反应，得到化合物15；
(b)化合物15与3-羟基苯硼酸频哪醇酯或4-羟基苯硼酸频哪醇酯反应，即得化合物7或8；
或，所述方法包括以下步骤：
(a’)化合物16与叔丁肼盐酸盐反应，得到化合物17；
(b’)化合物17与甲酰胺反应，得到化合物18；
(c’)化合物18与N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到化合物19；
(d’)化合物19与5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)嘧啶-3-醇反应，即得化合物9；
上述化合物10的结构为化合物11的结构为化合物12的结构为化合物11与化合物12中，R3为
化合物13的结构为其中R3为
化合物14的结构为化合物15的结构为
化合物16的结构为化合物17的结构为化合物18的结构为化合物19的结构为


6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述反应是在碳酸钾的作用下进行的，反应溶剂为有机溶剂，反应温度为60～100℃，反应时间为2.0～5.0小时；
步骤(2)中，所述反应溶剂为有...

【专利技术属性】
技术研发人员：何杨，李为民，沈珍，陈海，黄日东，罗雨蕉，周兴龙，柴莹莹，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，成都华西精准医学产业技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51