利用netrin-1干扰药物和化疗药物的联合治疗制造技术

包含药学上可接受的载体或媒介物中的化疗药物和netrin‑1干扰药物或能够在体内表达netrin‑1干扰药物的载体的药物组合物。所述化疗药物选自能够在癌细胞中诱导netrin‑1过表达的那些化疗药物。组合物与协同抗癌作用相关。

Using netrin-1 to interfere with the combination of drugs and chemotherapy drugs

A pharmaceutical composition comprising a chemotherapeutic drug in a pharmaceutically acceptable carrier or vehicle and a carrier capable of expressing a netrin-1 interfering drug in vivo. The chemotherapy drugs are selected from those chemotherapy drugs which can induce the overexpression of netrin-1 in cancer cells. The composition is related to synergistic antitumor effect.

【技术实现步骤摘要】
利用netrin-1干扰药物和化疗药物的联合治疗本申请是申请日为2013年9月12日、申请号为201380051861.6、专利技术名称为“利用netrin-1干扰药物和化疗药物的联合治疗”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及治疗癌症的新型组合的组合物和方法。
技术介绍
最近提出netrin-1(最初发现作为轴突导航因子(1)的可溶性蛋白质)通过调节细胞凋亡在癌症进展中起着至关重要的作用(2,3)。实际上，netrin-1受体DCC和UNC5H-即UNC5H1、UNC5H2、UNC5H3和UNC5H4(也称为UNC5A、UNC5B、UNC5C或UNC5D)-属于所谓的依赖性受体家族(4)(5)(6)。这些依赖性受体因其诱导细胞死亡(当从其配体释放时)的能力而产生依赖于它们各自配体的细胞状态(7)，并因此可表现为肿瘤抑制因子，因为它们消除可在配体不可用的背景中产生的肿瘤细胞(2，8)。在这一点上，具有针对其促细胞凋亡活性被灭活的DCC受体的小鼠发生自发性结直肠癌，并且更易于发生肠肿瘤进展(9)。类似地，小鼠中UNC5H3/C在胃肠道中的失活与肠肿瘤进展相关(10)。因此，根据依赖性受体模型，侵袭性人肿瘤的进展应当需要该死亡途径的失活。存在至少三种方式来实现该生存优势：netrin-1受体的表达的丧失，如在人结直肠癌中针对DCC和/或UNC5H详尽描述的(10-13)；丧失通过DCC或UNC5H诱导的下游死亡信号转导；获得配体的自分泌或旁分泌表达。有趣地，已显示netrin-1在相当大部分的转移性乳腺癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌中、在与结直肠癌相关的炎症中和在成神经细胞瘤中被上调(14-19)。在体外和在癌症的小鼠或鸡模型中的概念证明研究已显示，通过netrin-1siRNA或干扰netrin-1受体相互作用导致的netrin-1的沉默与肿瘤细胞死亡和与肿瘤生长和转移瘤的抑制相关(14-18)。这些后来的研究提出，破坏netrin-1对其受体的结合可代表大部分癌症中的高效抗癌策略，在所述癌症中netrin-1以自分泌或旁分泌的方式表达。早期药物开发集中在模拟与netrin-1相互作用的受体的生物试剂-生物制剂上(20)。一些其它工作集中在netrin-1及其受体在血管生成中的作用，希望血管生成的调控可帮助抑制肿瘤进展。US2006/0153840公开了netrin-1受体活性的调节可激活或抑制血管生成，并提出了减少或增加血管生成的策略。该文献公开了netrin-1受体或其片段用作为促血管生成物质的用途，以及包含netrin-1受体和免疫球蛋白的Fc片段的融合蛋白用作促血管生成多肽的用途。该文献教导，netrin-1诱导的抗血管生成作用可通过阻断netrin-1对其受体诸如UNC5H2(也称为UNC5B)的可用性来逆转，并且抑制或阻断netrin-1受体的活性可诱导强的血管生成。WO2010/059821公开了UNC5B在静息成人脉管系统中被下调，但在植入肿瘤的出芽式血管生成期间中重新表达，激动剂(Netrin-1)对表达UNC5B的新生血管的刺激抑制出芽式血管生成以及UNC5B的功能的遗传丢失可减小Netrin-1介导的血管生成抑制。该文献暗示UNC5B活化抑制出芽式血管生成，并且UNC5B会是潜在的抗血管生成靶。该文献随后提出抑制UNC5B的活性或抑制netrin-1对该受体的结合的抗-UNC5B抗体用作抗血管生成剂和用作治疗特征在于异常血管发生的疾病诸如癌症的试剂的用途。WO2006/054000公开了抗-netrin-1抗体用作抗血管生成剂的用途以及其在治疗癌症的组合物中的用途。两个最近的文献进一步提出将抗UNC5B或抗-netrin-1抗体组合至现有的化疗药物。在不存在关于这些相互矛盾的公开内容的一致实验结果的情况下，本领域普通技术人员难以在抗-netrin-1或抗UNC5H2抗体对血管生成的影响上达成某些明确的教导，更不用说关于潜在的抗肿瘤活性了。本领域普通技术人员还难以建立已知影响增殖的肿瘤细胞而非形成血管的静息内皮细胞的化疗药物与基于抗netrin-1或抗-UNC5H2抗体的抗生管生成治疗之间的生物联系。
技术实现思路
然而本专利技术提供了将基于netrin-1干扰的治疗与作为肿瘤细胞的应激反应的结果，增加肿瘤细胞存活对netrin-1的依赖性的化疗药物组合的生物原理。事实上，在早期临床评价过程中对符合基于netrin-1干扰的治疗的癌症患者部分的搜寻导致本专利技术人研究常规化疗治疗对netrin-1和netrin-1受体表达的影响。多柔比星、5-氟尿嘧啶(5FU)、紫杉醇(Taxol)和顺铂确实是“经典”化疗，并且仍然广泛地用于具有乳腺癌、肺癌、结直肠癌以及其它类型的实体瘤的患者(具有局部肿瘤和晚期肿瘤的患者)的管理中。然而，尽管它们是有效的，但常规试剂的使用受到毒性和抗性的出现的限制。本专利技术人在此处显示，这些化疗治疗，即使它们作用于不同的细胞机制，但仍触发netrin-1及其受体的显著增加。本专利技术人显示，该增加与在体外netrin-1干扰后增加的细胞死亡诱导相关。因此本专利技术人显示，多柔比星与netrin-1干扰药物候选物的组合在动物模型中增强肿瘤生长抑制作用。此处显示的临床前数据支持这样的观点：组合常规药物与netrin-1干扰可在具有降低浓度的常规药物的情况下导致出人意料的增强的效力。这些数据一起支持这样的原理：与常规化疗组合的基于netrin-1干扰的疗法与协同抗癌作用相关。据认为基于netrin-1干扰的疗法具有两个积极作用，第一积极作用是归因于netrin-1/受体结合的抑制的细胞凋亡或细胞死亡的诱导(所谓的netrin-1受体诱导的细胞凋亡的促进)，第二积极作用是化疗诱导的netrin-1和/或受体表达的增加的潜在有害作用会被netrin-1/受体结合及其抗细胞凋亡作用的抑制抵消。在本专利技术中，组合物和方法用于治疗表达或过表达netrin-1的癌症，其中该表达或过表达与癌症本身相关，或由单独的化疗药物治疗诱导，或为这两者表达或过表达。本专利技术的目的是联合抗癌治疗的方法，包括给有此需要的患者施用化疗药物和netrin-1干扰药物或能够在体内表达netrin-1干扰药物的载体。所述化疗药物和netrin-1干扰药物以有效量存在。本专利技术的另一个目的是组合物，其包含用作与化疗药物组合用于患者的抗癌药剂的netrin-1干扰药物或能够在体内表达netrin-1干扰药物的载体。本专利技术还涉及组合物，其包含用作利用化疗药物治疗的患者中的抗癌药剂的netrin-1干扰药物或能够在体内表达netrin-1干扰药物的载体。本专利技术的另一个目的是组合物，其包含用作与netrin-1干扰药物或能够在体内表达netrin-1干扰药物的载体组合用于患者的抗癌药剂的化疗药物。本专利技术还涉及组合物，其包含用作利用netrin-1干扰药物或能够在体内表达netrin-1干扰药物的载体治疗的患者中的抗癌药剂的化疗药物本专利技术的另一个目的是组合物或部件的试剂盒，其包含化疗药物和netr本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用作治疗表达或过表达netrin-1的癌症的药剂的药物组合物，其包含药学上可接受的载体或媒介物中的化疗药物和netrin-1干扰药物或能够在体内表达netrin-1干扰药物的载体。/n

【技术特征摘要】
20120912 EP 12306100.4;20120912 US 61/700,1581.一种用作治疗表达或过表达netrin-1的癌症的药剂的药物组合物，其包含药学上可接受的载体或媒介物中的化疗药物和netrin-1干扰药物或能够在体内表达netrin-1干扰药物的载体。


2.根据权利要求1使用的组合物，其中所述netrin-1干扰药物促进netrin-1受体诱导的细胞凋亡。


3.根据权利要求2使用的组合物，其中所述netrin-1干扰药物为结合netrin-1或netrin-1受体的抗体。


4.根据权利要求2使用的组合物，其中所述netrin-1干扰药物为包含netrin-1受体的胞外结构域或所述胞外结构域的片段的化合物。


5.根据权利要求2使用的组合物，其中所述netrin-1干扰药物为包含netrin-1受体DCC、UNC5A、UNC5B、UNC5C或UNC5D的胞外结构域或所述胞外结构域的片段的化合物。


6.根据权利要求4或5使用的组合物，其中所述netrin-1干扰药物为包含netrin-1受体的胞外结构域或其片段和抗体Fc部分的融合蛋白。


7.根据权利要求2使用的组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·梅朗，A·帕拉迪西，P·诺尼，
申请(专利权)人：奈特里斯药物公司，克劳德伯纳德里昂第一大学，国家科研中心，里昂贝拉尔德中心，
类型：发明
国别省市：法国;FR