包含药学上可接受的载体或媒介物中的化疗药物和netrin-1干扰药物或能够在体内表达netrin-1干扰药物的载体的药物组合物。所述化疗药物选自能够在癌细胞中诱导netrin-1过表达的那些化疗药物。组合物与协同抗癌作用相关。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】利用netr in-1干扰药物和化疗药物的联合治疗 本专利技术涉及治疗癌症的新型组合的组合物和方法。 最近提出netrin-l(最初发现作为轴突导航因子（1)的可溶性蛋白质）通过 调节细胞凋亡在癌症进展中起着至关重要的作用（2,3)。实际上，netrin-l受体DCC和 UNC5H-即 UNC5H1、UNC5H2、UNC5H3 和 UNC5H4 (也称为 UNC5A、UNC5B、UNC5C 或 UNCro)-属 于所谓的依赖性受体家族（4) (5) (6)。这些依赖性受体因其诱导细胞死亡（当从其配体释 放时）的能力而产生依赖于它们各自配体的细胞状态（7)，并因此可表现为肿瘤抑制因子， 因为它们消除可在配体不可用的背景中产生的肿瘤细胞（2,8)。在这一点上，具有针对其促 细胞凋亡活性被灭活的DCC受体的小鼠发生自发性结直肠癌，并且更易于发生肠肿瘤进展 (9)。类似地，小鼠中UNC5H3/C在胃肠道中的失活与肠肿瘤进展相关（10)。 因此，根据依赖性受体模型，侵袭性人肿瘤的进展应当需要该死亡途径的失活。 存在至少三种方式来实现该生存优势：netrin-l受体的表达的丧失，如在人结直肠癌中针 对DCC和/或UNC5H详尽描述的（10-13);丧失通过DCC或UNC5H诱导的下游死亡信号转 导；获得配体的自分泌或旁分泌表达。有趣地，已显示netrin-l在相当大部分的转移性 乳腺癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌中、在与结直肠癌相关的炎症中和在成神经细胞瘤中被上调 (14-19)。在体外和在癌症的小鼠或鸡模型中的概念证明研宄已显示，通过netrin-ls iRNA 或干扰netrin-l受体相互作用导致的netrin-l的沉默与肿瘤细胞死亡和与肿瘤生长和转 移瘤的抑制相关（14-18)。这些后来的研宄提出，破坏netrin-l对其受体的结合可代表大 部分癌症中的高效抗癌策略，在所述癌症中netrin-l以自分泌或旁分泌的方式表达。早期 药物开发集中在模拟与netrin-l相互作用的受体的生物试剂-生物制剂上（20)。 一些其它工作集中在netrin-l及其受体在血管生成中的作用，希望血管生成的 调控可帮助抑制肿瘤进展。US2006/0153840公开了 netrin-l受体活性的调节可激活或 抑制血管生成，并提出了减少或增加血管生成的策略。该文献公开了 netrin-l受体或其 片段用作为促血管生成物质的用途，以及包含netrin-l受体和免疫球蛋白的Fc片段的融 合蛋白用作促血管生成多肽的用途。该文献教导，netrin-l诱导的抗血管生成作用可通 过阻断netrin-l对其受体诸如UNC5H2 (也称为UNC5B)的可用性来逆转，并且抑制或阻断 netrin-l受体的活性可诱导强的血管生成。W02010/059821公开了 UNC5B在静息成人脉 管系统中被下调，但在植入肿瘤的出芽式血管生成期间中重新表达，激动剂（Netrin-I)对 表达UNC5B的新生血管的刺激抑制出芽式血管生成以及UNC5B的功能的遗传丢失可减小 Netrin-I介导的血管生成抑制。该文献暗示UNC5B活化抑制出芽式血管生成，并且UNC5B 会是潜在的抗血管生成靶。该文献随后提出抑制UNC5B的活性或抑制netrin-l对该受体的 结合的抗-UNC5B抗体用作抗血管生成剂和用作治疗特征在于异常血管发生的疾病诸如癌 症的试剂的用途。W02006/054000公开了抗-netrin-l抗体用作抗血管生成剂的用途以及 其在治疗癌症的组合物中的用途。两个最近的文献进一步提出将抗UNC5B或抗-netrin-l 抗体组合至现有的化疗药物。在不存在关于这些相互矛盾的公开内容的一致实验结果的情 况下，本领域普通技术人员难以在抗-netrin-l或抗UNC5H2抗体对血管生成的影响上达 成某些明确的教导，更不用说关于潜在的抗肿瘤活性了。本领域普通技术人员还难以建立 已知影响增殖的肿瘤细胞而非形成血管的静息内皮细胞的化疗药物与基于抗netrin-1或 抗-UNC5H2抗体的抗生管生成治疗之间的生物联系。 然而本专利技术提供了将基于netrin-Ι干扰的治疗与作为肿瘤细胞的应激反应的结 果，增加肿瘤细胞存活对netrin-Ι的依赖性的化疗药物组合的生物原理。 事实上，在早期临床评价过程中对符合基于netrin-Ι干扰的治疗的癌症患者部 分的搜寻导致本专利技术人研宄常规化疗治疗对netrin-Ι和netrin-Ι受体表达的影响。多 柔比星、5-氟尿嘧啶（5FU)、紫杉醇（Taxol)和顺铂确实是"经典"化疗，并且仍然广泛地用 于具有乳腺癌、肺癌、结直肠癌以及其它类型的实体瘤的患者（具有局部肿瘤和晚期肿瘤 的患者）的管理中。然而，尽管它们是有效的，但常规试剂的使用受到毒性和抗性的出现 的限制。本专利技术人在此处显示，这些化疗治疗，即使它们作用于不同的细胞机制，但仍触发 netrin-Ι及其受体的显著增加。本专利技术人显示，该增加与在体外netrin-Ι干扰后增加的细 胞死亡诱导相关。因此本专利技术人显示，多柔比星与netrin-Ι干扰药物候选物的组合在动物 模型中增强肿瘤生长抑制作用。 此处显示的临床前数据支持这样的观点：组合常规药物与netrin-Ι干扰可在具 有降低浓度的常规药物的情况下导致出人意料的增强的效力。这些数据一起支持这样的 原理：与常规化疗组合的基于netrin-Ι干扰的疗法与协同抗癌作用相关。据认为基于 netrin-Ι干扰的疗法具有两个积极作用，第一积极作用是归因于netrin-Ι/受体结合的抑 制的细胞凋亡或细胞死亡的诱导（所谓的netrin-Ι受体诱导的细胞凋亡的促进），第二积 极作用是化疗诱导的netrin-Ι和/或受体表达的增加的潜在有害作用会被netrin-Ι/受 体结合及其抗细胞凋亡作用的抑制抵消。 在本专利技术中，组合物和方法用于治疗表达或过表达netrin-Ι的癌症，其中该表达 或过表达与癌症本身相关，或由单独的化疗药物治疗诱导，或为这两者表达或过表达。 本专利技术的目的是联合抗癌治疗的方法，包括给有此需要的患者施用化疗药物 和netrin-Ι干扰药物或能够在体内表达netrin-Ι干扰药物的载体。所述化疗药物和 netrin-Ι干扰药物以有效量存在。 本专利技术的另一个目的是组合物，其包含用作与化疗药物组合用于患者的抗癌药剂 的netrin-Ι干扰药物或能够在体内表达netrin-Ι干扰药物的载体。本专利技术还涉及组合物， 其包含用作利用化疗药物治疗的患者中的抗癌药剂的netrin-Ι干扰药物或能够在体内表 达netrin-Ι干扰药物的载体。 本专利技术的另一个目的是组合物，其包含用作与netrin-Ι干扰药物或能够在体内 表达netrin-l干扰药物的载体组合用于患者的抗癌药剂的化疗药物。本专利技术还涉及组合 物，其包含用作利用netrin-Ι干扰药物或能够在体内表达netrin-Ι干扰药物的载体治疗 的患者中的抗癌药剂的化疗药物 本专利技术的另一个目的是组合物或部件的试剂盒，其包含化疗药物和netrin-l干 扰药物或能够在体内表达netrin-l干扰药物的载体，以用于给患者同时地、分别地或相继 地施用。 本专利技术的另一个目的是用作抗癌药剂或抗癌治疗的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用作治疗表达或过表达netrin‑1的癌症的药剂的药物组合物，其包含药学上可接受的载体或媒介物中的化疗药物和netrin‑1干扰药物或能够在体内表达netrin‑1干扰药物的载体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·梅朗，A·帕拉迪西，P·诺尼，
申请(专利权)人：奈特里斯药物公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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