ALT-803与抗CD38抗体组合用于癌症治疗制造技术

本发明专利技术的特征在于使用基于IL‑15的超激动剂复合物和抗体的组合疗法，以有效治疗患有癌症和感染性疾病的受试者。

Combination of alt-803 and anti-CD38 antibody for cancer treatment

The invention is characterized in that a combination therapy based on IL \u2011 15 super agonist complex and antibody is used to effectively treat subjects with cancer and infectious diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ALT-803与抗CD38抗体组合用于癌症治疗相关申请的交叉引用本申请要求于2017年3月31日提交的美国临时申请号62/480,339；和于2018年3月27日提交的美国申请15/937,493的权益，这些专利的内容通过援引以其全文并入本文。
本专利技术总体上涉及治疗癌症和自身免疫疾病和炎性疾病的疗法领域。
技术介绍
在本文所述的专利技术之前，迫切需要开发新策略以增大和/或指导针对癌症的免疫活性并改善自身免疫疾病和炎性疾病。
技术实现思路
本专利技术至少部分基于以下令人惊讶的发现：抗CD38抗体与ALT-803(ALT-803是白介素-15(IL-15)超激动剂突变体和二聚体IL-15受体α/Fc融合蛋白的复合物)组合可用于增强针对瘤形成(例如，血液学癌症、B细胞赘生物、多发性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B和T急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、原发性系统性淀粉样变性、套细胞淋巴瘤、NK细胞白血病、NK或T细胞淋巴瘤、浆细胞白血病、B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和实体瘤)的免疫应答或用于抑制与抗体相关性自身免疫疾病和炎性疾病(例如，系统性红斑狼疮(SLE)、血管炎、自身免疫性血细胞减少症、类风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病和过敏反应)相关的免疫应答。用于治疗受试者的瘤形成或自身免疫疾病或炎性疾病的方法通过给予受试者有效量的抗CD38抗体(或抗体样分子)和有效量的包含IL-15N72D:IL-15RαSu/Fc复合物(ALT-803)的药物组合物来进行，其中ALT-803包含二聚体IL-15RαSu/Fc和两个IL-15N72D分子。在一个方面，该IL-15N72D分子包含SEQIDNO:3。示例性IL-15RαSu/Fc包含SEQIDNO:6。受试者优选是需要这种治疗的哺乳动物，例如，已被诊断为患有瘤形成或自身免疫疾病或炎性疾病或其易感性的受试者。该哺乳动物是任何哺乳动物，例如人、灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马，以及生长为食品消费的牲畜或动物，例如牛、羊、猪、鸡、和山羊。在优选的实施例中，该哺乳动物是人。用本文所述方法治疗的合适瘤形成包括：血液学癌症、B细胞赘生物、多发性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B和T急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、原发性系统性淀粉样变性、套细胞淋巴瘤、NK细胞白血病、NK或T细胞淋巴瘤、浆细胞白血病、B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和实体瘤。使用本文所述方法治疗的示例性自身免疫疾病/炎性疾病包括系统性红斑狼疮(SLE)、血管炎、自身免疫性血细胞减少症、类风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病、严重过敏反应和哮喘(vandeDonk等人，2016.ImmunolRev.[免疫学综述]270:95-112)。优选地，给予本文所述的组合物还预防疾病治疗后瘤形成或自身免疫疾病/炎性疾病的未来复发。本文所述的治疗方法还可以与已经显示有效治疗MM的其他药剂组合，这些其他药剂包括但不限于地塞米松、硼替佐米、来那度胺、沙利度胺、硼替佐米/阿霉素、卡非佐米、泊马度胺、帕比司他(panobinostat)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、伊沙佐米(ixazomib)、和糖基化的美法仑(melphalan)。本专利技术的治疗方法还可以与以下任何疗法组合：放射、化学疗法、手术、治疗性抗体、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、泛DAC抑制剂、H-DAC抑制剂、检查点抑制剂、过继性细胞疗法包括CART和NK细胞疗法和疫苗。此外，这些疗法可用于治疗初始患者或患有复发或难治性疾病的患者。另外，使用类固醇(即皮质类固醇、退热药和抗组胺药)的给药前和给药后策略通常与ALT-803加抗CD38抗体疗法联合使用。给予抗CD38抗体通常导致显着的输注反应，其可延迟或终止治疗并引起患者的疼痛和不适。类固醇用于减少这些影响，但也可以抑制治疗益处所必需的免疫应答。令人惊讶的是，在存在和不存在类固醇预处理的情况下，发现ALT-803加抗CD38抗体疗法在动物肿瘤模型中同样有效。ALT-803的示例性有效剂量包括在0.1μg/kg至100mg/kg体重之间，例如，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、或900μg/kg体重或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、或100mg/kg体重。在某些情况下，每日给予ALT-803，例如每24小时。或者，每天连续或数次给予ALT-803，例如，每1小时、每2小时、每3小时、每4小时、每5小时、每6小时、每7小时、每8小时、每次9小时、每10小时、每11小时或每12小时。ALT-803的示例性有效日剂量包括在0.1μg/kg至100μg/kg体重之间，例如，0.1、0.3、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或99μg/kg体重。可替代地，约每周一次给予ALT-803，例如约每7天一次。或者，每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、或每周七次给予ALT-803。ALT-803的示例性有效每周剂量包括0.0001mg/kg与4mg/kg体重之间，例如0.001、0.003、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、或4mg/kg体重。例如，ALT-803的有效每周剂量为0.1μg/kg体重与400μg/kg体重之间。可替代地，ALT-803以固定剂量或基于体表面积(即，每m2)的剂量给予。在一些情况下，受试者接受两个6周的周期，该6周的周期由每周4次ALT-803静脉内给药，然后是2周的休息期。最终地，主治医生或兽医决定适当的量以及给药方案。本文所述的组合物全身、静脉内、皮下、肌内、腹膜内、膀胱内或通过滴注给药。可以同时或依次给予该抗体和ALT-803。优选地，本专利技术的抗体(Ab)特异性结合CD38蛋白(环状ADP核糖水解酶)上的一个或多个表位。优选的抗体由重链和轻链免疫球蛋白(Ig)蛋白构成，其可包括啮齿动物、人、嵌合和人源化形式。另外，本文所述的方法可以利用抗体样分子，例如包含抗原结合结构域的分子(例如，单链抗体、Fab、Fv、T细胞受体结合结构域、配体结合结构域或受体结合结构域)。在一些情况下，这些结构域优选与Fc结构域连接。Ig可以是任何已知的同种型(例如，IgA、IgD、I本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者的瘤形成或自身免疫疾病或炎性疾病的方法，该方法包括：/n给予所述受试者1)有效量的抗CD38抗体(或抗体样分子)和2)有效量的IL-15:IL-15Rα复合物，/n从而治疗瘤形成或自身免疫疾病或炎性疾病。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170331 US 62/480,339;20180327 US 15/937,4931.一种治疗受试者的瘤形成或自身免疫疾病或炎性疾病的方法，该方法包括：
给予所述受试者1)有效量的抗CD38抗体(或抗体样分子)和2)有效量的IL-15:IL-15Rα复合物，
从而治疗瘤形成或自身免疫疾病或炎性疾病。


2.如权利要求1所述的方法，其中该IL-15:IL-15Rα复合物包含二聚体IL-15RαSu/Fc分子和两个IL-15N72D分子之间的复合物(ALT-803)。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中该抗CD38抗体(或抗体样分子)和该IL-15:IL-15Rα复合物相互联合给予。


4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中给予包含IL-15:IL-15Rα复合物的药物组合物。


5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，该方法进一步包括：在给予该抗体(或抗体样分子)或该IL-15:IL-15Rα复合物之前、期间或之后给予该受试者类固醇。


6.如权利要求5所述的方法，其中该类固醇选自包含皮质类固醇、退热药和抗组胺药的组。


7.如权利要求2至6中任一项所述的方法，其中该IL-15N72D分子包含SEQIDNO:3。


8.如权利要求2至7中任一项所述的方法，其中该IL-15RαSu/Fc分子包含SEQIDNO:6。


9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该瘤形成选自下组，该组由以下组成：血液学癌症、B细胞赘生物、多发性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B和T急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、原发性系统性淀粉样变性、套细胞淋巴瘤、NK细胞白血病、NK或T细胞淋巴瘤、浆细胞白血病、B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和实体瘤。


10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中每天、每周一次或两次或每月一次或两次给予有效量的IL-15:IL-15Rα复合物。


11.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中IL-15:IL-15Rα复合物的有效量在0.1μg/kg和100mg/kg之间。


12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该药物组合物全身、静脉内、皮下、肌内、腹膜内、膀胱内或通过滴注给药。


13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中该抗CD38抗体是达雷妥木单抗、艾萨妥昔单抗(SAR650984)、或MOR202。


14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在所述给药后，由所述抗体介导的针对肿瘤细胞或自身免疫/炎症相关免疫细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)增大至少5％。


15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中该抗体(或抗体样分子)和IL-15:IL-15Rα复合物增加血液NK细胞、T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞或单核细胞计数或活性的水平。


16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中该抗体(或抗体样分子)和IL-15:IL-15Rα复合物刺激CD4+或CD8+T细胞以杀伤肿瘤细胞或自身免疫/炎症相关免疫细胞。


17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中该抗体(或抗体样分子)和IL-15:IL-15Rα复合物刺激NK细胞以杀伤肿瘤或自身免疫/炎症相关免疫细胞。


18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中该抗体(或抗体样分子...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·什雷斯塔，刘白，彼得·罗德，黄兴忠，
申请(专利权)人：阿尔托生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US