【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与IL-12和IL-18的基于IL-15的融合物相关申请本申请要求2017年3月6日提交的美国临时申请62/467,623的权益，将其通过引用以其全文并入本文。
本专利技术总体上涉及多聚体融合分子的领域。
技术介绍
在本文所述的专利技术之前，存在对开发新策略以增强免疫应答并为患有瘤形成或感染性疾病的患者提供治疗益处的迫切需要。
技术实现思路
本专利技术至少部分基于令人惊讶的发现，即基于白介素-15(IL-15)的多特异性融合蛋白复合物增强免疫细胞的刺激并促进其针对患病细胞的活性，从而导致减少或预防疾病。这些基于IL-15的融合蛋白复合物还可以显示对疾病和靶抗原的增加的结合。本文提供了基于IL-15的多特异性融合蛋白复合物，这些复合物包含IL-12和IL-18结合结构域(图1A，1B)。具体地，本文描述了融合蛋白复合物，这些复合物包含与IL-12和/或IL-18结合结构域融合的IL-15N72D:IL-15RαSu-IgFc支架。如下文详细描述的，当使用人免疫细胞表征时，这些融合蛋白复合物表...
【技术保护点】
1.一种分离的可溶性融合蛋白复合物，该分离的可溶性融合蛋白复合物包含至少两种可溶性蛋白质，其中/n第一可溶性蛋白质包含白介素-15(IL-15)多肽结构域，并且第二可溶性蛋白质包含与免疫球蛋白Fc结构域融合的可溶性IL-15受体αsushi-结合结构域(IL-15RαSu)，/n其中该第一或第二可溶性蛋白质进一步包含IL-18结合结构域或其功能片段，/n其中该第一或第二可溶性蛋白质进一步包含IL-12结合结构域或其功能片段，并且/n其中该第一可溶性蛋白质的IL-15多肽结构域与该第二可溶性蛋白质的IL-15RαSu结构域结合以形成可溶性融合蛋白复合物。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170306 US 62/467,6231.一种分离的可溶性融合蛋白复合物，该分离的可溶性融合蛋白复合物包含至少两种可溶性蛋白质，其中
第一可溶性蛋白质包含白介素-15(IL-15)多肽结构域，并且第二可溶性蛋白质包含与免疫球蛋白Fc结构域融合的可溶性IL-15受体αsushi-结合结构域(IL-15RαSu)，
其中该第一或第二可溶性蛋白质进一步包含IL-18结合结构域或其功能片段，
其中该第一或第二可溶性蛋白质进一步包含IL-12结合结构域或其功能片段，并且
其中该第一可溶性蛋白质的IL-15多肽结构域与该第二可溶性蛋白质的IL-15RαSu结构域结合以形成可溶性融合蛋白复合物。
2.如权利要求1所述的可溶性融合蛋白复合物，其中该IL-15多肽是包含N72D突变的IL-15变体(IL-15N72D)。
3.如权利要求1所述的可溶性融合蛋白复合物，其中该IL-12结合结构域包含IL-12的p40和p35亚基。
4.如权利要求3所述的可溶性融合蛋白复合物，其中IL-12的p40和p35亚基通过柔性多肽接头连接成单链型式。
5.如权利要求2-4所述的可溶性融合蛋白复合物，其中该第一可溶性蛋白质包含SEQIDNO:2或6中任一项列出的氨基酸序列。
6.如权利要求2-4所述的可溶性融合蛋白复合物，其中该第二可溶性蛋白质包含SEQIDNO:4或8中任一项列出的氨基酸序列。
7.一种可溶性融合蛋白复合物，该可溶性融合蛋白复合物包含与如权利要求1所述的第二可溶性融合蛋白复合物共价连接的如权利要求1所述的第一可溶性融合蛋白复合物。
8.如权利要求7所述的可溶性融合蛋白复合物，其中该第一可溶性融合蛋白复合物通过二硫键与该第二可溶性融合蛋白复合物共价连接，该二硫键将该第一可溶性融合蛋白复合物的Fc结构域与该第二可溶性融合蛋白复合物的Fc结构域连接。
9.如权利要求1所述的可溶性融合蛋白复合物，其中该第一或第二可溶性蛋白质进一步包含结合结构域，该结合结构域与疾病抗原和/或免疫检查点或信号传导分子结合。
10.如权利要求9所述的可溶性融合蛋白复合物，其中该疾病抗原与瘤形成或感染性疾病相关联。
11.一种编码如权利要求5所述的第一可溶性蛋白质的核酸序列，其中所述核酸序列包含SEQIDNO:1或5中任一项列出的序列。
12.如权利要求11所述的核酸序列，其中该核酸序列进一步包含启动子、翻译起始信号、和与编码该可溶性蛋白质的序列可操作地连接的前导序列。
13.一种编码如权利要求6所述的第二可溶性蛋白质的核酸序列，其中所述核酸序列包含SEQIDNO:3或7中任一项列出的序列。
14.如权利要求13所述的核酸序列，其中该核酸序列进一步包含启动子、翻译起始信号、和与编码该可溶性蛋白质的序列可操作地连接的前导序列。
15.一种DNA载体，该载体包含如权利要求11和/或权利要求13所述的核酸序列。
16.一种用于增强免疫功能的方法，该方法包括：
a)使多个细胞与如权利要求1-10中任一项所述的可溶性融合蛋白复合物接触，其中所述多个细胞进一步包含免疫细胞，所述免疫细胞包含：与IL-15多肽结构域结合的IL-15R链、与IL-12结构域结合的IL-12R链、和/或与IL-18结构域结合的IL-18R链，以及
b)经由该IL-15R、IL-12R和/或IL-18R的信号传导活化所述免疫细胞。
17.一种用于杀伤靶细胞的方法，该方法包括：
a)使多个细胞与如权利要求1-10中任一项所述的可溶性融合蛋白复合物接触，其中所述多个细胞进一步包含免疫细胞以及靶患病细胞，所述免疫细胞包含：与IL-15多肽结构域结合的IL-15R链、与IL-12结构域结合的IL-12R链、和/或与IL-18结构域结合的IL-18R链，
b)经由该IL-15R、IL-12R和/或IL-18R的信号传导活化所述免疫细胞，以及
c)通过经活化的免疫细胞杀伤所述靶患病细胞。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述靶细胞是肿瘤细胞或受感染的细胞。
19.一种在受试者中增强免疫应答的方法，该方法包括：
a)使多个细胞与如权利要求1-10中任一项所述的可溶性融合蛋白复合物接触，其中所述多个细胞进一步包含免疫细胞，所述免疫细胞包含：与IL-15多肽结构域结合的IL-15R链、与IL-12结构域结合的IL-12R链、和/或与IL-18结构域结合的IL-18R链，
b)经由该IL-15R、IL-12R和/或IL-18R的信号传导活化所述免疫细胞，
c)向该患者给予(或过继转移)经活化的免疫细胞；以及
d)增强该患者的免疫应答。
20.一种预防或治疗患者的疾病的方法，该方法包括：
a)使多个细胞与如权利要求1-10中任一项所述的可溶性融合蛋白复合物接触，其中所述多个细胞进一步包含免疫细胞，所述免疫细胞包含：与IL-15结构域结合的IL-15R链、与IL-12结构域结合的IL-12R链、和/或由IL-18结构域识别的IL-18R链，
b)经由该IL-15R、IL-12R和/或IL-18R的信号传导活化所述免疫细胞，
c)向该患者给予(或过继转移)有效量的经活化的免疫细胞，以及
d)经由足以预防或治疗该患者的疾病的经活化的免疫细胞破坏或杀伤患病细胞。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述疾病是瘤形成或感染性疾病。
22.一种增强受试者的免疫应答的方法，该方法包括向该受试者给予有效量的如权利要求1-10中任一项所述的可溶性融合蛋白复合物。
23.一种用于在对其有需要的受试者中治疗瘤形成或感染性疾病的...
【专利技术属性】
技术研发人员：W·D·马克斯，R·纽曼，刘白，L·尤，L·孔，彼得·罗德，H·C·黄，
申请(专利权)人：阿尔托生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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