治疗肿瘤的方法技术

本公开内容提供了治疗患有肿瘤(例如肺癌)的个体的方法，所述肿瘤具有高肿瘤突变负荷(TMB)状态，包括向个体施用免疫疗法，例如抗PD‑1抗体或抗原结合部分。本公开还提供了鉴定适合于免疫疗法的个体的方法，例如用抗PD‑1抗体或其抗原结合部分的治疗，包括测量个体的生物样品的TMB状态。高TMB状态鉴定患者适合用抗PD‑1抗体或其抗原结合部分治疗。TMB状态可以通过对肿瘤中的核酸进行测序并鉴定测序核酸中的基因组改变(例如体细胞非同义突变)来确定。

Treatment of tumor

The present disclosure provides a method for treating an individual with a tumor, such as lung cancer, that has a high tumor mutation load (TMB) state, including administering immunotherapy to the individual, such as an anti PD \u2011 1 antibody or an antigen binding portion. The present disclosure also provides a method for identifying an individual suitable for immunotherapy, such as treatment with an anti PD \u2011 1 antibody or an antigen binding portion thereof, including measurement of the TMB status of a biological sample of an individual. The patients with high TMB status are suitable to be treated with anti-PD-1 antibody or its antigen binding part. TMB status can be determined by sequencing nucleic acids in tumors and identifying genomic changes in sequenced nucleic acids, such as somatic nonsynonymous mutations.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肿瘤的方法公开领域本公开提供了治疗罹患具有高肿瘤突变负荷(TMB)状态的肿瘤的个体的方法，包括向个体施用免疫疗法。在一些实施方案中，免疫疗法包括抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，免疫疗法包括抗PD-1抗体或其抗原结合部分或抗PD-L1抗体或其抗原结合部分。电子提交的序列表的引用以ASCII文本文件(名称：3338066PC02_sequence_ST25.txt；大小：38,235字节；以及创建日期：2018年3月30日)中电子提交的序列表的内容通过引用整体并入本文。
技术介绍
人类癌症带有许多遗传和表观遗传改变，产生可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人，Science(2006)314(5797)：268-274)。由T和B淋巴细胞组成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精确的特异性以反应多种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫疗法在所有癌症治疗方式中独特。直到最近，癌症免疫疗法已经将大量努力集中于通过过继转移活化的效应细胞，针对相关抗原免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤免疫反应的方法。然而，在过去十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制物的大量努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法，包括开发抗体，例如纳武单抗和pembrolizumab(以前的lambrolizumab；USANCouncilStatement，2013)，其特异结合程序性死亡-1(PD-1)受体并阻断抑制性PD-1/PD-1配体途径(Topalian等人，2012a，b；Topalian等人，2014；Hamid等人，2013；Hamid和Carvajal，2013；McDermott和Atkins，2013)。PD-1是由活化的T和B细胞表达并介导免疫抑制的关键免疫检查点受体。PD-1是包括CD28，CTLA-4，ICOS，PD-1和BTLA的CD28受体家族的成员。已经鉴定了用于PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体程序性死亡配体-1(PD-L1)和程序性死亡配体-2(PD-L2)，其在抗原呈递细胞以及许多人类癌症中表达并且已显示在与PD-1结合后下调T细胞活化和细胞因子分泌。抑制PD-1/PD-L1相互作用在临床前模型中介导有效的抗肿瘤活性(美国专利号8,008,449和7,943,743)，并且PD-1/PD-L1相互作用的抗体抑制剂用于治疗癌症的用途已进入临床试验(Brahmer等人，2010；Topalian等人，2012a；Topalian等人，2014；Hamid等人，2013；Brahmer等人，2012；Flies等人，2011；Pardoll，2012；Hamid和Carvajal，2013年)。纳武单抗(以前称为5C4，BMS-936558，MDX-1106或ONO-4538)是完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等人，2014)。纳武单抗在各种晚期实体瘤中表现出活性，包括肾细胞癌(肾腺癌或肾上腺瘤)，黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)(Topalian等人，2012a；Topalian等人，2014；Drake等人，2013；WO2013/173223)。免疫系统和对免疫疗法的反应是复杂的。另外，抗癌剂的有效性能够根据独特的患者特征而变化。因此，需要靶向治疗策略，其识别更可能对特定抗癌剂起反应的患者，并因此改善被诊断患有癌症的患者的临床结果。专利技术概述本公开内容提供了治疗罹患肿瘤的个体的方法，包括向个体施用治疗有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合部分，其中肿瘤具有高TMB的肿瘤突变负荷(TMB)状态。在一些实施方案中，该方法还包括测量从个体获得的生物样品的TMB状态。本公开还提供了鉴定适合于抗PD-1抗体或其抗原结合部分的疗法的个体的方法，包括测量个体的生物样品的TMB状态，其中TMB状态是高TMB，因此个体被鉴定为适合于抗PD-1抗体或其抗原结合部分治疗。在一个实施方案中，该方法还包括向个体施用抗PD-1抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，通过对肿瘤中的核酸进行测序并鉴定测序核酸中的基因组改变来确定TMB状态。在一些实施方案中，基因组改变包括一个或多个体细胞突变。在一些实施方案中，基因组改变包含一个或多个非同义突变。在一个具体实施方案中，基因组改变包括一个或多个错义突变。在其他具体实施方案中，基因组改变包括选自碱基对取代、碱基对插入、碱基对缺失、拷贝数改变(CNA)、基因重排及其任何组合的一种或多种改变。在具体实施方案中，通过基因组测序、外显子组(exome)测序和/或基因组分析确定TMB状态。在一个实施方案中，基因组谱包含至少300个基因，至少305个基因，至少310个基因，至少315个基因，至少320个基因，至少325个基因，至少330个基因，至少335个基因，至少340个基因，至少345个基因，至少350个基因，至少355个基因，至少360个基因，至少365个基因，至少370个基因，至少375个基因，至少380个基因，至少385个基因，至少390个基因，至少395个基因，或至少400个基因。在一个具体实施方案中，基因组谱包含至少325个基因。在一个实施方案中，基因组谱包含选自下述组成组的一种或多种基因：ABL1、BRAF、CHEK1、FANCC、GATA3、JAK2、MITF、PDCD1LG2、RBM10、STAT4、ABL2、BRCA1、CHEK2、FANCD2、GATA4、JAK3、MLH1、PDGFRA、RET、STK11、ACVR1B、BRCA2、CIC、FANCE、GATA6、JUN、MPL、PDGFRB、RICTOR、SUFU、AKT1、BRD4、CREBBP、FANCF、GID4(C17或f39)、KAT6A(MYST3)、MRE11A、PDK1、RNF43、SYK、AKT2、BRIP1、CRKL、FANCG、GLI1、KDM5A、MSH2、PIK3C2B、ROS1、TAF1、AKT3、BTG1、CRLF2、FANCL、GNA11、KDM5C、MSH6、PIK3CA、RPTOR、TBX3、ALK、BTK、CSF1R、FAS、GNA13、KDM6A、MTOR、PIK3CB、RUNX1、TERC、AMER1(FAM123B)、C11orf30(EMSY)、CTCF、FAT1、GNAQ、KDR、MUTYH、PIK3CG、RUNX1T1、TERT(仅启动子)、APC、CARD11、CTNNA1、FBXW7、GNAS、KEAP1、MYC、PIK3R1、SDHA、TET2、AR、CBFB、CTNNB1、FGF10、GPR124、KEL、MYCL(MYCL1)、PIK3R2、SDHB、TGFBR2、ARAF、CBL、CUL3、FGF14、GRIN2A、KIT、MYCN、PLCG2、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种特异性结合程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性(“抗PD-1抗体”)的抗体或其抗原结合部分，用于治疗罹患肿瘤的个体，其中肿瘤被鉴定为具有高TMB的肿瘤突变负荷(TMB)状态。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170331 US 62/479,817;20171106 US 62/582,1461.一种特异性结合程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性(“抗PD-1抗体”)的抗体或其抗原结合部分，用于治疗罹患肿瘤的个体，其中肿瘤被鉴定为具有高TMB的肿瘤突变负荷(TMB)状态。


2.权利要求1所述的用途的抗PD-1抗体，其中在治疗前测量个体的TMB状态。


3.权利要求1或2所述的用途的抗PD-1抗体，其中TMB状态通过测序肿瘤中的核酸并鉴定测序核酸中的基因组改变来确定。


4.根据权利要求3所述的用途的抗PD-1抗体，其中肿瘤具有一个或多个基因组改变，包括：
(a)体细胞突变；
(b)非同义突变；
(c)错义突变；
(d)碱基对取代；
(e)碱基对插入；
(f)碱基对缺失；
(g)拷贝数改变(CNA)；
(h)基因重排，和
(i)(a)-(h)的任何组合。


5.权利要求1至4中任一项所述的用途的抗PD-1抗体，其中TMB状态通过基因组测序测定、外显子组测序测定、基因组分析测定或其任何组合来确定。


6.权利要求1至5中任一项所述的用途的抗PD-1抗体，其中TMB状态通过选自HEME，CDXTM，Guardant360，MSK-IMPACTTM，TruSight及其任意组合的基因组分析测定法测量。


7.用于权利要求5或6所述的用途的抗PD-1抗体，其中基因组分析测定包含选自下述的一种或多种基因：ABL1、12B、ABL2、ACTB、ACVR1、ACVR1B、AGO2、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALOX、ALOX12B、AMER1、AMER1(FAM123BorWTX)、AMER1(FAM123B)、ANKRD11、APC、APH1A、AR、ARAF、ARFRP1、ARHGAP26(GRAF)、ARID1A、ARID1B、ARID2、ARID5B、ARv7、ASMTL、ASXL1、ASXL2、ATM、ATR、ATRX、AURKA、AURKB、AXIN1、AXIN2、AXL、B2M、BABAM1、BAP1、BARD1、BBC3、BCL10、BCL11B、BCL2、BCL2L1、BCL2L11、BCL2L2、BCL6、BCL7A、BCOR、BCORL1、BIRC3、BLM、BMPR1A、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRD4、BRIP1、BRIP1(BACH1)、BRSK1、BTG1、BTG2、BTK、BTLA、C11orf30(EMSY)、C11orf30、C11orf30(EMSY)、CAD、CALR、CARD11、CARM1、CASP8、CBFB、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CCT6B、CD22、CD274、CD274(PD-L1)、CD276、CD36、CD58、CD70、CD79A、CD79B、CDC42、CDC73、CDH1、CDK12、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2Ap14ARF、CDKN2Ap16INK4A、CDKN2B、CDKN2C、CEBPA、CENPA、CHD2、CHD4、CHEK1、CHEK2、CIC、CIITA、CKS1B、CPS1、CREBBP、CRKL、CRLF2、CSDE1、CSF1R、CSF3R、CTCF、CTLA-4、CTNNB1、CTNNA1、CTNNB1、CUL3、CUL4A、CUX1、CXCR4、CYLD、CYP17A1、CYSLTR2、DAXX、DCUN1D1、DDR1、DDR2、DDX3X、DH2、DICER1、DIS3、DNAJB1、DNM2、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、DOT1L、DROSHA、DTX1、DUSP2、DUSP4、DUSP9、E2F3、EBF1、ECT2L、EED、EGFL7、EGFR、EIF1AX、EIF4A2、EIF4E、ELF3、ELP2、EML4、EML4-ALK、EP300、EPAS1、EPCAM、EPHA3、EPHA5、EPHA7、EPHB1、EPHB4、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、ERF、ERG、ERRFI1、ERRFl1、ESR1、ETS1、ETV1、ETV4、ETV5、ETV6、EWSR1、EXOSC6、EZH1、EZH2、FAF1、FAM175A、FAM46C、FAM58A、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FAS、FAS(TNFRSF6)、FAT1、FBXO11、FBXO31、FBXW7、FGF1、FGF10、FGF12、FGF14、FGF19、FGF2、FGF23、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FH、FHIT、FLCN、FLI1、FLT1、FLT3、FLT4、FLYWCH1、FOXA1、FOXL2、FOXO1、FOXO3、FOXP1、FRS2、FUBP1、FYN、GABRA6、GADD45B、GATA1、GATA2、GATA3、GATA4、GATA6、GEN1、GID4(C17orf39)、GID4(C17或f39)、GLI1、GLl1、GNA11、GNA12、GNA13、GNAQ、GNAS、GPR124、GPS2、GREM1、GRIN2A、GRM3、GSK3B、GTSE1、H3F3A、H3F3B、H3F3C、HDAC1、HDAC4、HDAC7、Hedgehog、HER-2/NEU；ERBB2、HGF、HIST1H1C、HIST1H1D、HIST1H1E、HIST1H2AC、HIST1H2AG、HIST1H2AL、HIST1H2AM、HIST1H2BC、HIST1H2BD、HIST1H2BJ、HIST1H2BK、HIST1H2BO、HIST1H3A、HIST1H3B、HIST1H3C、HIST1H3D、HIST1H3E、HIST1H3F、HIST1H3G、HIST1H3H、HIST1H3I、HIST1H3J、HIST2H3C、HIST2H3D、HIST3H3、HLA-A、HLA-B、HNF1A、HOXB13、HRAS、HSD3B1、HSP90AA1、ICK、ICOSLG、ID3、IDH1、IDH2、IFNGR1、IGF1、IGF1R、IGF2、IKBKE、IKZF1、IKZF2、IKZF3、IL10、IL7R、INHA、INHBA、INPP4A、INPP4B、INPP5D(SHIP)、INPPL1、INSR、IRF1、IRF2、IRF4、IRF8、IRS1、IRS2、JAK1、JAK2、JAK3、JARID2、JUN、K14、KAT6A(MYST3)、KAT6A(MYST3)、KDM2B、KDM4C、KDM5A、KDM5C、KDM6A、KDR、KEAP1、KEL、KIF5B、KIT、KLF4、KLHL6、KMT2A、KMT2A(MLL)、KMT2B、KMT2C、KMT2C(MLL3)、KMT2D、KMT2D(MLL2)、KNSTRN、KRAS、LAMP1、LATS1、LATS2、LEF1、LMO1、LRP1B、LRRK2、LTK、LYN、LZTR1、MAF、MAFB、MAGED1、MAGI2、MALT1、MAP2K1、MAP2K1(MEK1)、MAP2K2、MAP2K2(MEK2)、MAP2K4、MAP3、MAP3K1、MAP3K13、MAP3K14、MAP3K6、MAP3K7、MAPK1、MAPK3、MAPKAP1、MAX、MCL1、MDC1、MDM2、MDM4、MED12、MEF2B、MEF2C、MEK1、MEN1、MERTK、MET、MGA、MIB1、MITF、MKI67、MKNK1、MLH1、MLLT3、MPL、MRE11A、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MSI1、MSI2、MST1、MST1R、MTAP、MTOR、MUTYH、MYC、MYCL、MYCL(MYCL1)、MYCL(MYCL1)、MYCL1、MYCN、MYD88、MYO18A、MYOD1、NBN、NCOA3、NCOR1、NCOR2、NCSTN、NEGR1、NF1、NF2、NFE2L2、NFKBIA、NKX2-1、NKX3-1、NOD1、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、NPM1、NRAS、NRG1、NSD1、NT5C2、NTHL1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、NUF2、NUP93、NUP98、P2RY8、PAG1、PAK1、PAK3、PAK7、PALB2、PARK2、PARP1、PARP2、PARP3、PASK、PAX3、PAX5、PAX7、PBRM1、PC、PCBP1、PCLO、PDCD1、PDCD1(PD-1)、PDCD11、PDCD1LG2、PDCD1LG2(PD-L2)、PDGFRA、PDGFRB、PDK1、PDPK1、PGR、PHF6、PHOX2B、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIM1、PLCG2、PLK2、PMAIP1、PMS1、PMS2、PNRC1、POLD1、POLE、POT1、PPARG、PPM1D、PPP2、PPP2R1A、PPP2R2A、PPP4R2、PPP6C、PRDM1、PRDM14、PREX2、PRKAR1A、PRKCI、PRKD1、PRKDC、PRSS8、PTCH1、PTEN、PTP4A1、PTPN11、PTPN2、PTPN6(SHP-1)、PTPRD、PTPRO、PTPRS、PTPRT、QKI、R1A、RAB35、RAC1、RAC2、RAD21、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、RAF1、RANBP2、RARA、RASA1、RASGEF1A、RB1、RBM10、RECQL、RECQL4、REL、RELN、RET、RFWD2、RHEB、RHOA、RICTOR、RIT1、RNF43、ROS1、RPS6KA4、RPS6KB1、RPS6KB2、RPTOR、RRAGC、RRAS、RRAS2、RTEL1、RUNX1、RUNX1T1、RXRA、RYBP、S1PR2、SDHA、SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD、SERP2、SESN1、SESN2、SESN3、SETBP1、SETD2、SETD8、SF3B1、SGK1、SH2B3、SH2D1A、SHOC2、SHQ1、SLIT2、SLX4、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SMARCA1、SMARCA4、SMARCB1、SMARCD1、SMC1A、SMC3、SMO、SMYD3、SNCAIP、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOS1、SOX10、SOX17、SOX2、SOX9、SPEN、SPOP、SPRED1、SPTA1、SRC、SRSF2、STAG2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6、STK11、STK19、STK40、SUFU、SUZ12、SYK、TAF1、TAP1、TAP2、TBL1XR1、TBX3、TCEB1、TCF3、TCF3(E2A)、TCF7L2、TCL1A(TCL1)、TEK、TERC、TERT、TERT启动子、TET1、TET2、TFRC、TGFBR1、TGFBR2、TIPARP、TLL2、TMEM127、TMEM30A、TMPRSS2、TMSB4XP8(TMSL3)、TNFAIP3、TNFRSF11A、TNFRSF14、TNFRSF17、TOP1、TOP2A、TP53、TP53BP1、TP63、TRAF2、TRAF3、TRAF5、TRAF7、TSC1、TSC2、TSHR、TUSC3、TYK2、TYRO3、U2AF1、U2AF2、UPF1、VEGFA、VHL、VTCN1、WDR90、WHSC1、WHSC1(MMSET或NSD2)、WHSC1L1、WISP3、WT1、WWTR1、XBP1、XIAP、XPO1、XRCC2、YAP1、YES1、YY1AP1、ZBTB2、ZFHX3、ZMYM3、ZNF217、ZNF24(ZSCAN3)、ZNF703、ZRSR2及其任何组合。


8.权利要求5至7中任一项所述的用途的抗PD-1抗体，其中基因组分析测定包含至少约20，至少约30，至少约40，至少约50，至少约60，至少约70，至少约80，至少约90，至少约100，至少约110，至少约120，至少约130，至少约140，至少约150，至少约160，至少约170，至少约180，至少约190，至少约200，至少约210，至少约220，至少约230，至少约240，至少约250，...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·S·巴伽瓦谢斯瓦兰，N·A·J·博特伍德，H·常，Y·付，W·J·格泽，G·A·格林四世，D·希利，S·迈尔，F·E·南森，A·欧克苏，G·塞尔瓦吉，J·D·苏斯塔科夫斯基，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US