一种替格瑞洛的制备方法技术

本发明专利技术属于化学药物技术领域，具体涉及一种替格瑞洛的制备方法，该制备方法中采用不蒸甲苯工艺方法，该方法得到替格瑞洛中杂质P含量低，并且省略了蒸甲苯的步骤，缩短生产周期，提高生产效率；甲苯在随后分相过程中可以全部分出回收，减少了在减压浓缩的过程中甲苯的损耗，及在减压浓缩的过程中甲苯气体对空气的污染；由于成品在浓缩的过程中相对不稳定，温度高会产生难以去除的杂质，控温精度要求高。省略了蒸甲苯的步骤，可以提高产品的纯度；省略了有机相的干燥步骤，省略了无水硫酸钠的使用，减少了操作步骤，提高了生产效率，减少了危废的产生。

A preparation method of tegrilol

The invention belongs to the technical field of chemical medicine, in particular to a preparation method of tegrilol, in which the process method of non vaporizing toluene is adopted, and the impurity P content in tegrilol is low, the step of vaporizing toluene is omitted, the production cycle is shortened, and the production efficiency is improved; the toluene can be completely separated and recovered in the subsequent phase separation process, reducing the concentration under reduced pressure The loss of toluene in the process of concentration under reduced pressure and the air pollution caused by toluene gas in the process of concentration under reduced pressure; due to the relative instability of the finished product in the process of concentration, high temperature will produce impurities that are difficult to remove, and high temperature control accuracy is required. The purity of the product can be improved by omitting the step of vaporizing toluene, the drying step of organic phase and the use of anhydrous sodium sulfate, which can reduce the operation steps, improve the production efficiency and reduce the generation of hazardous wastes.

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛的制备方法
本专利技术属于化学药物
，具体涉及一种替格瑞洛的制备方法。
技术介绍
急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndromes，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，是一种常见的严重的心血管疾病，也是冠心病的一种严重类型。ACS包括急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UA)。抗血栓形成药在ACS治疗中发挥着重要作用。临床使用的抗血栓形成药按其作用机制可分为抗凝血药、抗血小板药及溶栓药。其中的抗血小板药又可分为环氧化酶抑制剂、ADP(P2Y12)受体拮抗剂、GPIIb/IIIa受体拮抗剂等。在急性冠脉综合征(ACS)持续增长的今天，抗血小板治疗仍是当前ACS的重要治疗措施之一。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物，ATC代码为B01AC24。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12ADP受体可逆性结合。PLATO研究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16％，同时显著降低心血管死亡达21％。基于替格瑞洛治疗给ACS患者带来的获益，国内外的相关指南均推荐，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治疗。而在欧洲心脏病协会的两个权威指南(2011年ESCNSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南)中更是指出，在不能接受替格瑞洛治疗的患者中才能使用氯吡格雷，也充分显示了对于新药进一步降低死亡率的认可。虽然对于替格瑞洛的合成已经有了较多的研究，然而，目前所采用的合成方法步骤较为复杂，且产率较低，而这也导致了替格瑞洛的价格较高，增加了患者的用药负担。因此，研究开发一种新的替格瑞洛的制备方法，对于患者有着重要意义。
技术实现思路
基于上述原因，为了解决现有技术的不足，申请人得到一种新的制备替格瑞洛的方法，该方法采用不蒸甲苯工艺方法，该方法得到替格瑞洛中杂质P含量低，并且省略了蒸甲苯的步骤，缩短生产周期，提高生产效率；甲苯在随后分相过程中可以全部分出回收，减少了在减压浓缩的过程中甲苯的损耗，及在减压浓缩的过程中甲苯气体对空气的污染；由于成品在浓缩的过程中相对不稳定，温度高会产生难以去除的杂质，控温精度要求高。省略了蒸甲苯的步骤，可以提高产品的纯度；省略了有机相的干燥步骤，省略了无水硫酸钠的使用，减少了操作步骤，提高了生产效率，减少了危废的产生。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种替格瑞洛的制备方法：(1)制备(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液：取原料(C17H27CIN4O4S)，加入甲苯、乙酸、亚硝酸钠的水溶液，至反应体系中(C17H27CIN4O4S)小于0.5％，再加入碳酸钾水溶液，再加水萃取，保留有机相为：(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液；(2)制备(C26H32F2N6O4S)甲苯溶液：取碳酸钾和水配成澄清液，预冷至室温，备用；取反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基胺盐酸盐(C9H10CIF2N)加入水中，备用；步骤(1)中(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液，加备用碳酸钾水溶液，加备用反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基胺盐酸(C9H10CIF2N)水溶液，反应结束；静置分液，下层水相弃去；有机相用由冰乙酸、氯化钠和水配成的混合液萃取；有机相再用饱和氯化钠溶液萃取一次；所得上层有机相为(C26H32F2N6O4S)甲苯溶液；(3)制备替格瑞洛：取步骤(2)(C26H32F2N6O4S)甲苯溶液中，加入甲醇，搅拌均匀；滴加浓盐酸；滴毕，继续搅拌反；补加甲醇，搅拌，停止搅拌，静置，分液，将上层甲苯回收，取下层甲醇-水相，加入乙酸乙酯，搅拌均匀，后滴加碳酸钾的水溶液，滴毕，继续搅拌；静置，分液，下层水相弃去；有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，静置分相；下层水相弃去，滤液并转移至浓缩装置中；减压浓缩有机相至大量固体析出后，补加乙酸乙酯至浓缩前刻度，滴加正己烷，滴毕，继续搅拌，离心，滤饼用乙酸乙酯/正己烷漂洗一次，再用正己烷漂洗一次；滤饼减压干燥，得替格瑞洛(C23H28F2N6O4S)。其中制备(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液的方法为：向反应釜中加入甲苯、(C17H27CIN4O4S)，充分搅拌均匀，后一次性加入乙酸，充分搅拌至体系澄清，后体系降温；控制体系内温在-10℃±20℃，滴加亚硝酸钠的水溶液；滴毕，控制体系内温在-10℃±10℃，继续搅拌反应；反应直至(C17H27CIN4O4S)小于0.5％，即为反应终点；控制体系内温-10±10℃，向上述体系中滴加预先由碳酸钾和水配好的溶液；滴毕，保持体系内温5±15℃继续搅拌30min，后补加水进行萃取，上层有机相为(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液。其中制备(C26H32F2N6O4S)甲苯溶液的方法为：将碳酸钾和水配成澄清液，预冷至室温，备用；100±10℃下，将反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基胺盐酸盐(C9H10CIF2N)加入水中，黄色澄清液，备用；取(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液，控制体系内温25±15℃，滴加备用碳酸钾水溶液，滴毕，搅拌10min；控制体系内温25±15℃，滴加备用反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基胺盐酸盐(C9H10CIF2N)水溶液，滴毕，控制体系温度25±15℃，继续充分搅拌反应，反应结束；静置30min，分液，下层水相弃去；有机相用由冰乙酸、氯化钠和水配成的混合液萃取；有机相再用饱和氯化钠溶液萃取一次；所得上层有机相(C26H32F2N6O4S)甲苯溶液。其中替格瑞洛的制备方法为：取(C26H32F2N6O4S)甲苯溶液，加入甲醇，充分搅拌均匀；反应釜降温，控制体系内温10±10℃，滴加浓盐酸；滴毕，控制体系内温10±10℃，继续搅拌反应6h～12h；反应结束控制体系内温10±10℃，补加甲醇，搅拌10min-30min，停止搅拌，静置30min，分液，将上层甲苯回收，取下层甲醇-水相，控制体系内温-10±10℃，加入乙酸乙酯，搅拌均匀，后滴加碳酸钾的水溶液，滴毕，继续搅拌30min；静置，分液，下层水相弃去；有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，静置分相；下层水相弃去，滤液并转移至浓缩装置中；减压浓缩有机相(45±5℃，真空度≤-0.07MPa)至大量固体析出后，补加乙酸乙酯至浓缩前刻度，控制体系内温50±5℃使体系澄清，滴加正己烷，滴毕，控制体系内温25±5℃，继续搅拌12h，离心，滤饼用乙酸乙酯/正己烷漂洗一次，再用正己烷漂洗一次；滤饼减压干燥8h(50±5℃，真空度≤-0.07Mpa)，得替格瑞洛原料。本专利技术得到的替格瑞洛原料，经HPLC检测杂质P为0.02％～0.08％(标准为小于0.15％)。(由于产品在浓缩的过程中相对不稳定，温本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于：/n(1)制备(C

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于：
(1)制备(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液：取原料(C17H27CIN4O4S)，加入甲苯、乙酸、亚硝酸钠的水溶液，至反应体系中(C17H27CIN4O4S)小于0.5％，再加入碳酸钾水溶液，再加水萃取，保留有机相为：(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液；
(2)制备(C26H32F2N6O4S)甲苯溶液：取碳酸钾和水配成澄清液，预冷至室温，备用；取反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基胺盐酸盐(C9H10CIF2N)加入水中，备用；步骤(1)中(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液，加备用碳酸钾水溶液，加备用反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基胺盐酸(C9H10CIF2N)水溶液，反应结束；静置分液，下层水相弃去；有机相用由冰乙酸、氯化钠和水配成的混合液萃取；有机相再用饱和氯化钠溶液萃取一次；所得上层有机相为(C26H32F2N6O4S)甲苯溶液；
(3)制备替格瑞洛：取步骤(2)(C26H32F2N6O4S)甲苯溶液中，加入甲醇，搅拌均匀；滴加浓盐酸；滴毕，继续搅拌反；补加甲醇，搅拌，停止搅拌，静置，分液，将上层甲苯回收，取下层甲醇-水相，加入乙酸乙酯，搅拌均匀，后滴加碳酸钾的水溶液，滴毕，继续搅拌；静置，分液，下层水相弃去；有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，静置分相；下层水相弃去，滤液并转移至浓缩装置中；减压浓缩有机相至大量固体析出后，补加乙酸乙酯至浓缩前刻度，滴加正己烷，滴毕，继续搅拌，离心，滤饼用乙酸乙酯/正己烷漂洗一次，再用正己烷漂洗一次；滤饼减压干燥，得替格瑞洛(C23H28F2N6O4S)。


2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其中制备(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液的方法为：
向反应釜中加入甲苯、(C17H27CIN4O4S)，充分搅拌均匀，后一次性加入乙酸，充分搅拌至体系澄清，后体系降温；控制体系内温在-10℃±20℃，滴加亚硝酸钠的水溶液；滴毕，控制体系内温在-10℃±10℃，继续搅拌反应；反应直至(C17H27CIN4O4S)小于0.5％，即为反应终点；控制体系内温-10±10℃，向上述...

【专利技术属性】
技术研发人员：段陈平，李君伟，王敏锦，赵斌，罗霞，
申请(专利权)人：山西德元堂药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山西;14