一种降低血液中蛋白结合毒素的中药组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种中药组合物在制备降低患者血液中蛋白结合毒素的浓度的药物中的用途，所述中药组合物的原料药含有：太子参，黄连，制半夏，陈皮，茯苓，大黄，丹参，牛膝，红花，甘草。该中药组合物能有效降低慢性肾病患者、尿毒症患者等患者血液中蛋白结合毒素的浓度，从而延缓CKD患者的肾功能损伤，保持其残余肾功能，延缓其进入ESRD和进行透析的时间，改善CKD患者的生存质量，延长CKD患者的生命。

A Chinese Medicine Composition for Reducing Protein Binding Toxin in Blood

The invention provides the use of a traditional Chinese medicine composition in preparing medicines to reduce the concentration of protein-binding toxin in blood of patients. The raw material medicines of the traditional Chinese medicine composition include: Radix Pseudostellariae, Coptis chinensis, Pinellia ternata, orange peel, Poria cocos, rhubarb, Salvia miltiorrhiza, Achyranthes bidentata, safflower and licorice. The traditional Chinese medicine composition can effectively reduce the concentration of protein-binding toxin in blood of patients with chronic kidney disease and uremia, thereby delaying the renal function damage of CKD patients, maintaining their residual renal function, delaying their entry into ESRD and dialysis time, improving the quality of life of CKD patients, and prolonging the life of CKD patients.

【技术实现步骤摘要】
一种降低血液中蛋白结合毒素的中药组合物
本专利技术涉及一种中药组合物及其在制备降低包括慢性肾病、尿毒症等患者在内的患者的血液中蛋白结合毒素浓度的药物中的应用，属于医药

技术介绍
慢性肾病(chronickidneydisease，CKD)是指各种程度的慢性肾脏结构和功能障碍。而慢性肾病引起的肾小球滤过率(GFR)下降(GFR<90ml/min)和肾脏其它功能损害，临床常称为慢性肾功能不全，及由此产生的代谢紊乱和临床症状组成的综合征时，临床常称为慢性肾功能衰竭，简称慢性肾衰(chronicrenalfailure，CRF)。尿毒症是急、慢性肾功能不全的终末期，水、电解质紊乱及酸碱失衡加重，肾脏内分泌功能失调，内源性毒性物质蓄积，从而引起一系列自体中毒症状。肾功能受损后，毒素会在体内逐渐蓄积。根据内源性和外源性毒素(通常统称为尿毒症毒素)分子的大小及物理化学性质可分为3种：小分子水溶性毒素，相对分子质量＜500，如肌酐、尿素等，透析时容易被清除；中分子毒素，相对分子质量＞500，如β-微球蛋白、瘦素等，腹膜透析和高通量血液透析可部分被清除；蛋白结合毒素，大部分为与蛋白结合的小分子毒素如硫酸对甲酚(p-cresylsulfate，PCS)、硫酸吲哚酚(indoxylsulfate，IS)等，由于和蛋白结合率高，这类毒素难以通过透析清除。硫酸吲哚酚分子量为251.3，由肠道微生物分解色氨酸产生，循环中90％以上的IS与白蛋白非共价结合。PCS分子量为188，肠道厌氧菌将饮食中蛋白质所含的苯丙氨酸和酪氨酸转化为4-羟基苯乙酸，后者脱羧后变为对甲酚。大部分对甲酚经肠道黏膜吸收，在肠上皮细胞胞质中的磺基转移酶的作用下，转化为PCS；小部分对甲酚在肝脏转化为葡萄糖苷酸对甲酚。PCS与血浆白蛋白的结合率为94％。肾功能正常时，IS和PCS通过肾小管分泌作用排泄。在通过近端小管周围的毛细血管时，游离的IS和PCS部分被小管上皮细胞基底侧膜的有机阴离子转运体(organicaniontransporter，OAT)(主要是OAT1和OAT3)摄取进入细胞，然后再通过管腔膜侧的有机阴离子转运体进入肾小管腔，随尿液排出体外。随着游离的IS和PCS被分泌，其它的IS和PCS从血浆蛋白中解离出来，以维持IS和PCS的游离和结合状态之间的平衡，从而使IS和PCS不断被分泌出去而排出体外。当肾功能受损时，肾脏不能有效地将IS和PCS清除，导致其在体内蓄积，从而产生多种病理改变，引起多个系统功能失调。大量研究逐渐发现和证实，IS通过促进肾小管上皮细胞转分化、凋亡及促进肾间质单核和(或)巨噬细胞浸润等机制介导肾间质纤维化(又称肾小管间质纤维化)等，造成肾脏损害；通过引起内皮细胞功能障碍、动脉硬化(包括动脉粥样硬化、动脉中层钙化和小动脉硬化)、血管钙化及心肌纤维化、心肌细胞肥大、导致心肌重塑等造成心血管系统损害。PCS通过氧化应激、诱导细胞因子表达、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统等方式对包括心脏、肾脏、肝脏在内的全身各个组织、系统、器官造成毒性损害，包括肾间质纤维化、动脉硬化、血管钙化及心肌纤维化、心肌细胞肥大等。IS和PCS在体内的蓄积可以增加终末期肾病患者全因死亡及心血管疾病死亡的风险(LinCJ,etal.:Serumprotein-bounduraemictoxinsandclinicaloutcomesinhaemodialysispatients.NephrolDialTransplan25:3693-3700,2010；LinCJ,etal.:Indoxylsulfatepredictscardiovasculardiseaseandrenalfunctiondeteriorationinadvancedchronickidneydisease.ArchMedRes43:451-456,2012；CaoXS,etal.:Associationofindoxylsulfatewithheartfailureamongpatientsonhemodialysis.ClinJAmSocNephrol10:111-119,2015；LinCJ,etal.:Gastrointestinal-relateduremictoxinsinperitonealdialysis:apilotstudywitha5-yearfollow-up.ArchMedRes44:535-541,2013；吴逸如等，硫酸吲哚酚对肾脏和心血管毒性作用的研究新进展，临床和实验医学杂志，2015年第14卷第1期：69-72页)。尿毒症患者绝大多数由慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)发展而来。随着社会老龄化及糖尿病、髙血压等慢性疾病发病率升高，全球慢性肾脏病患病人数逐年增加。根据最新流行病学调査显示，我国成年人群中CKD的患病率为10.8％，据此估计我国现有成年CKD患者1.2亿。大量CKD患者随着病程发展进展为终末期肾病(endstagerenaldisease，ESRD)。由于IS和PCS等蛋白结合毒素，很难通过普通的透析清除，如何有效的清除这类毒素，降低慢性肾病患者(包括终末期肾病和尿毒症患者)全因死亡率以及心血管病死亡风险，成为临床治疗研究中的重点。目前IS和PCS等蛋白结合毒素的主要清除手段包括减少其的肠道生成(例如改善肠道菌群、提高饮食中的纤维含量等)，减少其的肠道吸收(例如采用口服吸附剂，如活性炭、脱乙酰甲壳素纳米纤维等)，改善透析方式(例如采用高截留透析等)等。但饮食控制或改善肠道菌群，通常会因存在的其他基础性疾病而无法保证效果；口服吸收剂则因对同时服用的其他药物产生吸收干扰，需要与其他药物间隔一段时间再使用，降低了患者服药依从性；透析治疗操作复杂、成本高、并发症风险大。因此目前的清除手段还无法满足临床治疗的需要，面对大量的CKD人群，医药领域仍然需要开发有效的降低血液中蛋白结合毒素浓度的药物，以降低CKD患者继发心血管疾病的风险、延缓继发肾间质纤维化等，从而降低CKD患者的全因死亡率，延缓CKD患者的肾功能损伤，保持其残余肾功能，延缓其进入ESRD和进行透析的时间，延长CKD患者的生命。
技术实现思路
本专利技术提供了一种中药组合物，该中药组合物能降低血液中蛋白结合毒素的浓度，包括对慢性肾病患者、尿毒症患者在内的患者的血液中蛋白结合毒素浓度的降低，尤其是硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚的浓度，从而能够抑制相应毒素造成的继发性疾病，例如肾间质纤维化、心血管疾病(动脉硬化、血管钙化、心肌纤维化等)，降低其心血管疾病死亡率，延缓患者的肾功能损伤，保持其残余肾功能，延缓其进入ESRD和进行透析的时间，改善患者的生存质量，延长患者的生命。本专利技术的技术方案如下：一种中药组合物在制备降低患者血液中蛋白结合毒素的浓度和/或抑制患者血液中蛋白结合毒素浓度升高的药物中的用途，其特征在于，所述中药组合物由下述重量比的原料药制成：太子参:黄连:制半夏:陈皮:茯苓:大黄:丹参:牛膝:红花:甘草的重量比为：(3-7):(1-4):(3-7):(1-4):(2-6):(6-10):(12-16):(2-6):(1-4):(1-4)。所述中药组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种中药组合物在制备降低患者血液中蛋白结合毒素的浓度和/或抑制患者血液中蛋白结合毒素浓度升高的药物中的用途，其特征在于，所述中药组合物由下述重量比的原料药制成：太子参:黄连:制半夏:陈皮:茯苓:大黄:丹参:牛膝:红花:甘草的重量比为：(3‑7):(1‑4):(3‑7):(1‑4):(2‑6):(6‑10):(12‑16):(2‑6):(1‑4):(1‑4)；优选，所述中药组合物由下述重量比的原料药制成：太子参:黄连:制半夏:陈皮:茯苓:大黄:丹参:牛膝:红花:甘草的重量比为：(4‑6):(1‑3):(4‑6):(1‑3):(3‑5):(7‑9):(13‑15):(3‑5):(1‑3):(1‑3)；优选，所述中药组合物由下述重量比的原料药制成：太子参:黄连:制半夏:陈皮:茯苓:大黄:丹参:牛膝:红花:甘草的重量比为：5:2:5:2:4:8:14:4:2:2。

【技术特征摘要】
1.一种中药组合物在制备降低患者血液中蛋白结合毒素的浓度和/或抑制患者血液中蛋白结合毒素浓度升高的药物中的用途，其特征在于，所述中药组合物由下述重量比的原料药制成：太子参:黄连:制半夏:陈皮:茯苓:大黄:丹参:牛膝:红花:甘草的重量比为：(3-7):(1-4):(3-7):(1-4):(2-6):(6-10):(12-16):(2-6):(1-4):(1-4)；优选，所述中药组合物由下述重量比的原料药制成：太子参:黄连:制半夏:陈皮:茯苓:大黄:丹参:牛膝:红花:甘草的重量比为：(4-6):(1-3):(4-6):(1-3):(3-5):(7-9):(13-15):(3-5):(1-3):(1-3)；优选，所述中药组合物由下述重量比的原料药制成：太子参:黄连:制半夏:陈皮:茯苓:大黄:丹参:牛膝:红花:甘草的重量比为：5:2:5:2:4:8:14:4:2:2。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述患者是慢性肾病患者、慢性肾功能衰竭患者、终末期肾病患者、尿毒症患者或进行透析的患者；优选，所述慢性肾病患者是1期、2期、3期、4期或5期的慢性肾病患者；优选，所述慢性肾功能衰竭患者是处于肾功能代偿期、氮质血症期、肾功能衰竭期或尿毒症期的慢性肾功能衰竭患者；优选，所述尿毒症是急性肾功能不全的终末期；优选，所述尿毒症是慢性肾功能不全的终末期；优选，所述透析是血液透析或者腹膜透析；优选，所述慢性肾病由原发性肾脏疾病或继发性肾脏疾病引起；优选，所述原发性肾脏疾病选自：慢性肾小球肾炎、肾病综合征、隐匿性肾小球肾炎、慢性间质性肾炎、反流性肾炎、梗阻性肾病、骨髓瘤肾损害、遗传性肾炎、常染色体显性多囊肾病；优选，所述继发性肾病选自：糖尿病肾病、尿酸性肾病、高血压肾损害、良性肾小动脉粥样硬化症、系统性红斑狼疮性肾炎、结节性多动脉炎。3.一种中药组合物在制备治疗由血液中蛋白结合毒素升高导致的继发性肾间质纤维化和/或继发性心血管疾病的药物中的用途，其特征在于，所述中药组合物由下述重量比的原料药制成：太子参:黄连:制半夏:陈皮:茯苓:大黄:丹参:牛膝:红花:甘草的重量比为：(3-7):(1-4):(3-7):(1-4):(2-6):(6-10):(12-16):(2-6):(1-4):(1-4)；优选，所述中药组合物由下述重量比的原料药制成：太子参:黄连:制半夏:陈皮:茯苓:大黄:丹参:牛膝:红花:甘草的重量比为：(4-6):(1-3):(4-6):(1-3):(3-5):(7-9):(13-15):(3-5):(1-3):(1-3)；优选，所述中药组合物由下述重量比的原料药制成：太子参:黄连:制半夏:陈皮:茯苓:大黄:丹参:牛膝:红花:甘草的重量比为：5:2:5:2:4:8:14:4:2:2。4.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛志国，杨广森，褚德辉，
申请(专利权)人：山西德元堂药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山西,14