一种依替巴肽的液相合成方法技术

一种依替巴肽的液相合成方法，利用标签分子作为载体辅助依替巴肽链酰胺偶联，偶联结束后的原溶液直接在含巯基化合物

【技术实现步骤摘要】
一种依替巴肽的液相合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成及多肽化学合成
，涉及依替巴肽的合成方法，特别是涉及一种依替巴肽的液相合成方法
。

技术介绍

[0002]依替巴肽，英文名称
Eptifibatide
，商品名
Integrelin
，是用于治疗心血管疾病的特效药物，具有药效高
、
副作用低等优势，现已得到临床的广泛使用
。
依替巴肽可以显著改善外周血流和组织灌注，是一种血细胞膜糖蛋白受体拮抗剂（
GPIIb/IIIa
），主要用于治疗急性冠脉综合征（
ACS
）和
ST
段抬高型心梗
。
[0003]依替巴肽最初由美国
COR Therapeutic
公司开发，并于
1998
年在美国上市
。
依替巴肽为六个氨基酸与巯基丙酸组成的环状碳末端酰胺化多肽，化学结构及氨基酸序列结构如下所示
。
[0004][0005]目前，依替巴肽的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种依替巴肽的液相合成方法，是以下述结构通式（
I
）所示的
Rink
‑
NH2酸二苯基膦酰氧基二苯甲酯（简称为
NH2‑
Rink
‑
DPP
）作为标签分子：，其中，取代基
R
选自
H、OPOPh2、
卤原子或
NO2；以含巯基化合物
R'
‑
SH
作为
Fmoc
残基捕获试剂，其中，取代基
R'
选自含有一个或多个
‑
COOH
侧链基团的烷基链；按照下述步骤一锅法制备依替巴肽：1）在反应媒介中以脱
Fmoc
试剂和
Fmoc
残基捕获试剂处理下述结构通式（
II
）所示的处于
Fmoc
保护状态下的
Rink Amide
酸二苯基膦酰氧基二苯甲酯，分别以无机酸和无机碱水溶液洗涤萃取反应液，得到结构通式（
I
）所示的脱除
Fmoc
保护基团的
Rink
‑
NH2酸二苯基膦酰氧基二苯甲酯标签分子溶液；，2）将
Fmoc
与
Trt
保护的半胱氨酸
Fmoc
‑
Cys(Trt)
‑
OH
直接加入上述
Rink
‑
NH2酸二苯基膦酰氧基二苯甲酯标签分子溶液中，在偶联试剂作用下进行酰胺偶联反应，生成标签装载的中间体化合物
Fmoc
‑
Cys(Trt)
‑
CONH
‑
Rink
‑
DPP
溶液；3）在偶联结束后的反应溶液中直接加入脱
Fmoc
试剂和
Fmoc
残基捕获试剂，再次脱除
Fmoc
保护基团，分别以无机酸和无机碱水溶液洗涤萃取反应液，得到脱除
Fmoc
保护基团的中间体
NH2‑
Cys(Trt)
‑
CONH
‑
Rink
‑
DPP
溶液；4）依次以
Fmoc
保护的氨基酸
Fmoc
‑
Pro
‑
OH、Fmoc
‑
Trp(Boc)
‑
OH、Fmoc
‑
Asp(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Gly
‑
OH、Fmoc
‑
Har(PG)
‑
OH
和氨基酸
Mpa(Trt)
‑
OH
为原料，在偶联试剂
、
脱
Fmoc
试剂和
Fmoc
残基捕获试剂作用下，在原反应溶液中重复进行酰胺偶联反应和脱除
Fmoc
保护基团，并以无机酸和无机碱水溶液洗涤萃取反应液，肽链延伸得到标签装载的依替巴肽前体化合物
Mpa(Trt)
‑
Har
‑
Gly
‑
Asp(tBu)
‑
Trp(Boc)
‑
Pro
‑
Cys(Trt)
‑
CONH
‑
Rink
‑
DPP
溶液；5）采用酸性裂解试剂对上述依替巴肽前体化合物溶液进行裂解处理，脱除依替巴肽前体化合物上的标签基团和侧链...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁泰刚，李海迪，段陈平，罗霞，王廉峻，张林艳，靳元逵，段玥如，
申请(专利权)人：山西德元堂药业有限公司，
类型：发明
国别省市：