(S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途制造技术

本发明专利技术涉及用于抑制Btk的(S)‑7‑(1‑(丁‑2‑炔酰基)哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4，5，6，7‑四氢吡唑并[1，5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺的结晶形式、其制备方法和药物组合物，以及上述结晶形式在治疗疾病中的用途或在制备用于治疗疾病的药物中的用途。

Crystal form, preparation and application of (s) - 7 - (1 - (buty-2-alkynoyl) piperidine-4-yl) - 2 - (4-phenoxyphenyl) - 4,5,6,7-tetrahydropyrazozo [1,5-a] pyrimidine-3-formamide

The invention relates to the crystalline form of (s) 7 \u2011 (1 \u2011 (butylene 2 \u2011 alkynyl) piperidine 4 \u2011 4 \u2011 YL) 2 \u2011 (4 \u2011 phenoxyphenyl) 4, 5, 6, 7 \u2011 tetrahydropyrazo [1, 5 \u2011 a] pyrimidine 3 \u2011 formamide for inhibiting Btk, its preparation method and pharmaceutical composition, and the use of the crystalline form in the treatment of diseases or in the preparation of drugs for the treatment of diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途本申请要求2017年1月25日提交的第PCT/CN2017/072553号国际专利申请的权益，在此出于所有目的将其公开内容通过引用整体并入。
本文公开了(S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(下文称为化合物1)的结晶形式；制备化合物1的结晶形式的方法；包含化合物1的结晶形式和药学上可接受的载体的药物组合物；和使用化合物1的结晶形式作为Btk抑制剂用于治疗或预防疾病的方法。
技术介绍
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′styrosinekinase，Btk)属于Tec酪氨酸激酶家族(Vetrieetal.，Nature361：226-233，1993；Bradshaw，CellSignal.22：1175-84，2010)。Btk主要在大多数造血细胞诸如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞中表达(Smithetal.，J.Immunol.152：557-565，1994)并且位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。Btk在涉及B细胞发育、分化的B细胞受体(BCR)和FcR信号传导途径中发挥重要作用(Khan，Immunol.Res.23：147，2001)。Btk由上游Src家族激酶激活。一旦被激活，Btk转而磷酸化PLCγ，导致对B细胞功能和存活的效果(Humphriesetal.，J.Biol.Chem.279：37651，2004)。这些信号传导途径必须得到精确调控。编码Btk的基因中的突变在人类中引起遗传性B细胞特异性免疫缺陷疾病，称为X连锁无γ球蛋白血症(X-linkedagamma-globulinemia，XLA)(Conleyetal.，Annu.Rev.Immunol.27：199-227，2009)。异常的BCR介导的信号传导可能引起B细胞活化失调，导致许多自身免疫性和炎性疾病。临床前研究表明，Btk缺陷型小鼠对发生胶原诱导的关节炎有抗性。此外，利妥昔单抗(Rituxan，一种消除成熟B细胞的CD20抗体)的临床研究揭示了B细胞在许多炎性疾病诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症中的关键作用(Gurcanetal.，Int.Immunopharmacol.9：10-25，2009)。因此，Btk抑制剂可用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病。此外，Btk的异常激活在B细胞淋巴瘤的发病机制中起重要作用，表明Btk的抑制可用于治疗血液恶性肿瘤(Davisetal.，Nature463：88-92，2010)。初步临床试验结果表明，Btk抑制剂PCI-32765可有效治疗几种类型的B细胞淋巴瘤(例如，第54届美国血液学会(ASH)年会摘要，2012年12月：686TheBruton′sTyrosineKinase(Btk)Inhibitor，Ibrutinib(PCI-32765)，HasPreferentialActivityintheABCSubtypeofRelapsed/RefractoryDeNovoDiffuseLargeB-CellLymphoma(DLBCL)：InterimResultsofaMulticenter，Open-Label，Phase！Study)。因为Btk在多种信号转导途径中起着介质的中心作用，所以Btk的抑制剂作为抗炎剂和/或抗癌剂具有很大的兴趣(Mohamedetal.，Immunol.Rev.228：58-73，2009；Pan，DrugNewsperspect21：357-362，2008；Rokoszetal.，ExpertOpin.Ther.Targets12：883-903，2008；Uckunetal.，Anti-cancerAgentsMed.Chem.7：624-632，2007；Louetal，J.Med.Chem.55(10)：4539-4550，2012).国际申请WO2014173289A公开了一系列稠合杂环化合物作为Btk抑制剂。具体地，WO2014173289A公开了(S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物1是一种有效、特异性和不可逆的BTK激酶抑制剂。在使用生物化学、基于细胞和动物研究的临床前研究中产生的数据表明，化合物1在抑制B细胞恶性肿瘤中的肿瘤生长方面具有显著的益处。对于BTK与EGFR、FGR、FRK、HER2、HER4、ITK、JAK3、LCK和TEC的抑制，化合物1显示比依鲁替尼(ibrutinib)更有选择性，表明化合物1在临床上比依鲁替尼具有更小的副作用。然而，根据WO2014173289A制备的化合物1被发现为无定形形式，如通过图1A的X射线粉末衍射(下文称为XRPD)图(存在大范围分布的大凸起(bump))和图1B的TGA/mDSC曲线(没有显著的玻璃转化信号)所证实。化合物1的无定形形式由于其低稳定性和难以处理而给药物制剂带来一些挑战。因此，需要开发新形式的化合物1，特别是结晶形式，其稳定且容易在药物制剂的生产和制备中处理和加工。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人发现化合物1的溶剂化或非溶剂化结晶形式，与化合物1的无定形形式相比，它们是稳定的且容易在药物制剂的生产和制备中处理和加工。具体地，专利技术人发现，无水非溶剂化结晶形式(即，本文的形式B)由于其高熔点、非吸湿性和良好的机械稳定性而适于药物制剂。在第一方面，本文公开了化合物1的结晶形式，在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是溶剂化的(本文称为“形式A”或“作为溶剂化物的形式A”或“溶剂化的结晶形式”)。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是无水非溶剂化的(本文称为“形式B”或“非溶剂化的结晶形式”)。在第二方面，本文公开了制备化合物1的方法。在第三方面，本文公开了制备本文公开的形式A的方法。在第四方面，本文公开了制备本文公开的形式B的方法。在第五方面，本文公开了药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的形式A或B和药学上可接受的载体。在第六方面，本文公开了通过向受试者施用本文公开的形式A或B来治疗受试者中与不期望Btk活性相关的疾病的方法。优选地，所述疾病是变应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病或癌症，或其两种或更多种的组合。更优选地，所述疾病是B细胞增殖性疾病，其选自慢性淋巴细胞性、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病，或其两种或更多种的组合。在一些实施方案中，所述炎性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症。在第七方面，本文公开了本文公开的形式A或B在制备用于治疗至少一种与不期望Btk活性相关的疾病的药物中的用途。优选地，所述疾病是变应性疾病、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物1的结晶形式/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170125 CN PCT/CN2017/0725531.化合物1的结晶形式





2.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式是溶剂化物。


3.权利要求2的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°、16.9±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°和20.6±0.2°。


4.权利要求2的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°、10.9±0.2°、16.9±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、22.5±0.2°和22.8±0.2°。


5.权利要求2的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°、10.9±0.2°、11.2±0.2°、13.4±0.2°、14.4±0.2°、16.9±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、22.8±0.2°、23.6±0.2°和24.3±0.2°。


6.权利要求2的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°、10.9±0.2°、11.2±0.2°、12.0±0.2°、13.4±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、22.8±0.2°、23.6±0.2°、24.0±0.2°和24.3±0.2°。


7.权利要求2的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约5.3±0.2°、9.2±0.2°、10.9±0.2°、11.2±0.2°、12.0±0.2°、13.4±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、15.5±0.2°、16.9±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、22.8±0.2°、23.6±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°和26.4±0.2°。


8.权利要求2的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本上与图2A一致的XRPD。


9.权利要求2的结晶形式，其中所述结晶形式以EtOAc溶剂化。


10.权利要求9的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于：
(a)基本上与图2B一致的DSC；或
(b)基本上与图2B一致的TGA。


11.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式是无水非溶剂化的。


12.权利要求11的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约15.1±0.2°、20.7±0.2°和22.8±0.2°。


13.权利要求11的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约15.1±0.2°、15.5±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、21.7±0.2°和22.8±0.2°。


14.权利要求11的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约15.1±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°和24.2±0.2°。


15.权利要求11的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约6.3±0.2°、9.5±0.2°、15.1±0.2°、15.5±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°、24.2±0.2°和25.1±0.2°。


16.权利要求11的结晶形式，其特征在于包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰的XRPD：约6.3±0.2°、9.5±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、15.1±0.2°、15.5±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°、24.2±0.2°、25.1±0.2°、25.8±0.2°、26.7±0.2°和27.6±0.2°。


17.权利要求11的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有基本上与图4A一致的XRPD。


18.权利要求11-17中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于约153.9±2.0℃的熔点(起始温度)。


19.权利要求11-17中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上与图4B一致的DSC。


20.权利要求11-17中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上与图4B一致的TGA。


21.权利要求1-20中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于＞85％的纯度或＞95％的纯度或＞99％的纯度。


22.一种制备化合物1的方法，包括以下：





23.一种制备权利要求2-8中任一项的结晶形式的方法，包括：
使化合物1以无定形形式溶解在溶剂中；
向步骤(a)的溶液中添加反溶剂以诱导析出；和
保持步骤(b)的混合物在25℃或以下，以使期望的结晶形式析出。


24.权利要求23的方法，其中步骤(a)中使用的溶剂是C1-4烷基醇(例如，MeOH、EtOH、异丙醇)、丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或乙酸或其混合物；优选地，步骤(a)中使用的溶剂是EtOH、丙酮或EtOAc。


25.权利要求23的方法，其中步骤(b)中使用的反溶剂是脂族烃，其优选是己烷诸如正己烷，庚烷诸如正庚烷，环己烷和/或石油醚；和脂族醚，其优选是MTBE；或H2O；或其混合物；优选地，步骤(b)中使用的反溶剂是正己烷、正庚烷、MTBE或H2O；更优选地，步骤(b)中使用的反溶剂是正己烷或正庚烷。


26.权利要求23的方法，其中溶剂/反溶剂的体积比是2∶1至1∶7或更高。


27.权利要求23的方法，其中进行步骤(a)的温度是室温。


28.权利要求23的方法，其中进行步骤(c)的温度是25℃。


29.权利要求23的方法，其中进行步骤(c)的温度低于25℃，诸如室温、10℃或5℃。


30.权利要求23的方法，其中进行步骤(c)的持续时间是1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时或更长。


31.权利要求23的方法，其中在步骤(c)之前，步骤(b)的混合物任选地用期望的结晶形式种晶以促进结晶。


32.权利要求23的方法，其中步骤(c)伴随搅拌或搅动进行。


33.权利要求23的方法，其中所述结晶形式是溶剂化的，诸如以EtOAc溶剂化的。


34.一种制备权利要求2-8中任一项的结晶形式的方法，包括在25℃或低于25℃的温度使化合物1以无定形形式混悬或浆化于液体系统中，以使期望的结晶形式析出。


35.权利要求34的方法，其中所述液体系统是至少一种溶剂，或至少一种反溶剂，或至少一种溶剂和...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭运行，于得胜，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY