一种阿加曲班单晶及其培养方法与应用技术

本发明专利技术涉及医药结晶技术领域，具体公开了一种阿加曲班单晶及其培养方法与应用。本发明专利技术的阿加曲班单晶的培养方法包括：以醇与水的混合溶剂作为重结晶溶剂，所述醇与所述水的体积比为1：(8～10)，阿加曲班与所述重结晶溶剂的固液比为1：(7～10)g/ml。其具体包括以下步骤：(1)将所述阿加曲班溶解于所述重结晶溶剂中得混合液，将所述混合液过滤得滤液；(2)将所述滤液以溶剂缓慢挥发方式静置3～7天得到阿加曲班单晶。本发明专利技术的方法，成功制备得到了阿加曲班单晶，且培养操作方法简单易行，用时短，方便观察，回收率高。且以该方法获得的晶体无色透明，形状规整，适于阿加曲班立体构型的研究。

A single crystal of agatraban and its culture method and Application

The invention relates to the technical field of pharmaceutical crystallization, in particular to an agatraban single crystal and its cultivation method and application. The cultivation method of agatraban single crystal of the invention includes: Taking the mixed solvent of alcohol and water as the recrystallization solvent, the volume ratio of the alcohol to the water is 1: (8-10), and the solid-liquid ratio of agatraban to the recrystallization solvent is 1: (7-10) g / ml. The invention specifically comprises the following steps: (1) dissolving the agatraban in the recrystallization solvent to obtain the mixture, filtering the mixture to obtain the filtrate; (2) standing the filtrate for 3-7 days in the way of slow solvent volatilization to obtain the agatraban single crystal. The method of the invention can successfully prepare agatraban single crystal, and the cultivation operation method is simple and easy, the time is short, the observation is convenient, and the recovery rate is high. The crystal obtained by this method is colorless, transparent and regular in shape, which is suitable for the study of agatraban solid structure.

【技术实现步骤摘要】
一种阿加曲班单晶及其培养方法与应用
本专利技术涉及医药结晶
具体地说，涉及一种阿加曲班单晶及其培养方法与应用。
技术介绍
阿加曲班别名：阿各卓泮、阿戈托班，是一种白色粉末的化学品。其化学名称为：(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，结构式如下：阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗阻溶栓的辅助治疗，并用于抗凝血酶缺乏患者在进行血透时的抗凝处理。它可以直接可逆的与凝血酶作用，比肝素具有更好的抗凝和抗血栓作用，具有治疗效率高，副反应发生率低等优点。美国食品与药品管理局(FDA)在2000年批准了史克必成(SmithKlineBeecham)和德克萨斯生物技术公司(TexasBiotechnology)的注射用抗血栓小分子药物阿加曲班应用于对需要进行经皮冠脉介入术(PIC)病人的治疗。2003年3月5日美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著，安全性高。现有报道中有众多阿加曲班重结晶方法，例如：中国专利CN101560244提出了以乙醇和水混合物作为溶剂重结晶得到阿加曲班晶体，其收率为63％。中国专利CN101914133A报道了在甲醇和水混合溶剂中得到阿加曲班的一种晶型，其收率为70％，其X-射线衍射图特征峰为：7.56,9.28,10.32,11.04,11.96,14.42,15.18,15.88,16.76,17.82,18.66(2θ)等。但尚未见专门制备阿加曲班单晶的报道。而由于单晶结构分析可以提供一个化合物在固态中所有原子的精确空间位置，包括原子的连接形式、分子构象、准确的键长和键角等数据，从而为阿加曲班在化学、材料科学和生命科学等研究提供广泛而重要的信息。故本专利技术希望提供一种阿加曲班单晶及其培养方法与应用以填补上述空白。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术的目的是提供一种培养操作方法简单易行，用时短，方便观察，回收率高的阿加曲班单晶培养方法。本专利技术的另一目的是提供一种阿加曲班单晶及其在阿加曲班立体构型研究中的应用。为了实现本专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：一种阿加曲班单晶的培养方法，所述方法包括：以醇与水的混合溶剂作为重结晶溶剂，所述醇与所述水的体积比为1：(8～10)，阿加曲班与所述重结晶溶剂的固液比为1：(7～10)g/ml。单晶培养的方法多种多样，如溶剂缓慢挥发法、溶剂热法、扩散法、共结晶法等，且影响各种物质的单晶生成条件也复杂多样，无固定规律，本专利技术通过大量试验针对阿加曲班的特性发现，重结晶溶剂中醇的添加量将影响阿加曲班单晶的析出，添加量过大、过小均无法获得理想的单晶培养效果，且阿加曲班与重结晶溶剂的配比也将对阿加曲班单晶的析出产生影响。最终专利技术人发现以本申请的重结晶溶剂配方，配合适当的阿加曲班添加量可实现阿加曲班单晶的生长，获得了阿加曲班单晶的成功、简易、高效快速的培养方法。优选地，所述阿加曲班为固体粉末，以更有利于快速溶解。作为一种优选实施方式，所述醇与所述水的体积比为1：9；所述阿加曲班与所述重结晶溶剂的固液比为1：10g/ml，以更有利于溶解和单晶的生长。本专利技术的方法中，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，优选为甲醇，以更有利于单晶的生长。优选地，本专利技术的方法包括以下步骤：(1)将所述阿加曲班溶解于所述重结晶溶剂中得混合液，将所述混合液过滤得滤液；(2)将所述滤液以溶剂缓慢挥发方式静置3～7天得到阿加曲班单晶。本专利技术的方法中，所述步骤(1)包括将所述阿加曲班与所述重结晶溶剂混合加热至回流，使所述阿加曲班完全溶解得所述混合液，将所述混合液降温至40～50℃过滤得所述滤液。本专利技术将阿加曲班完全溶解后的混合液降温至40～50℃后，趁热过滤(优选，减压抽滤)得滤液。专利技术人经研究发现如过滤时温度低于40℃或过高，均将影响阿加曲班单晶的析出。本专利技术的方法中，优选地，所述回流的温度为60～80℃，既有利于阿加曲班单晶的溶解和析出又避免了阿加曲班在更高温度下构型转变。本专利技术的方法中，所述阿加曲班完全溶解的时间为1～2h，溶解迅速。本专利技术的方法中，所述溶剂缓慢挥发方式具体为：将装有所述滤液的容器口以封口膜封口，并在所述封口膜上均匀设置多个小孔(溶剂能通过小孔自由扩散)，使所述滤液自然降温，室温挥发。优选地，以250ml锥形瓶作为装滤液的容器；封口膜上设置多个小孔。当采用250ml锥形瓶作为装滤液的容器时，小孔的数量优选为8～15个。本专利技术在封口膜上设置小孔，既保证溶剂自由扩散、挥发，又控制了挥发速率，使晶体的析出过程一直在重结晶溶剂中进行。本专利技术的方法中，包括以所述重结晶溶剂(少量)淋洗获得的所述阿加曲班单晶并干燥的步骤，淋洗可有利于除去单晶表面的非单晶成分，获得更均一的终产品。具体优选地，干燥方式为真空干燥；干燥时间为0.5～1h；干燥温度为25～35℃，保证了单晶不被破坏。本专利技术还提供一种阿加曲班单晶，其可由上述方法制备。本专利技术的阿加曲班单晶的化学结构为：所述阿加曲班单晶的晶胞参数为：α＝90°，β＝93.478(5)°，γ＝90°，晶胞体积为晶胞内不对称单位数Z为2，所述阿加曲班单晶属单斜晶系，空间群为P21，为无色单晶。本专利技术的阿加曲班单晶无色透明，形状规整，为阿加曲班在各领域的研究提供了优良的原料。本专利技术另提供一种阿加曲班单晶在阿加曲班立体构型研究上的应用。本专利技术的有益效果至少在于：本专利技术提供了一种培养阿加曲班单晶的方法，其成功制备得到了阿加曲班单晶，且培养操作方法简单易行，用时短，回收率高。以该方法获得的晶体无色透明，形状规整，为阿加曲班研究开发提供了原料保障，并适于应用于阿加曲班立体构型的研究。附图说明图1为本专利技术阿加曲班单晶空间结构图。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本专利技术的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本专利技术的宗旨和精神的情况下，可以对本专利技术进行各种修改和替换。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。本专利技术所用阿加曲班固体粉末购自吉林东盟制药有限公司，产品名称：阿加曲班原料药(21(S)阿加曲班晶型II)，其X-衍射数据见表1。表1：21(S)阿加曲班晶型II多晶粉末X-衍射数据实施例1将阿加曲班固体粉末10.00g，加入到10ml甲醇与90ml纯化水的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿加曲班单晶的培养方法，其特征在于，包括：/n以醇与水的混合溶剂作为重结晶溶剂，所述醇与所述水的体积比为1：(8～10)，阿加曲班与所述重结晶溶剂的固液比为1：(7～10)g/ml。/n

【技术特征摘要】
1.一种阿加曲班单晶的培养方法，其特征在于，包括：
以醇与水的混合溶剂作为重结晶溶剂，所述醇与所述水的体积比为1：(8～10)，阿加曲班与所述重结晶溶剂的固液比为1：(7～10)g/ml。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇与所述水的体积比为1：9；所述阿加曲班与所述重结晶溶剂的固液比为1：10g/ml。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。


4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将所述阿加曲班溶解于所述重结晶溶剂中得混合液，将所述混合液过滤得滤液；
(2)将所述滤液以溶剂缓慢挥发方式静置3～7天得到阿加曲班单晶。


5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)包括将所述阿加曲班与所述重结晶溶剂混合加热至回流，使所述阿加曲班完全溶解得所述混合液，将所述混合液降温至40～5...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，梁文军，张婷婷，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11