本发明专利技术提供合成脱落酸及其8'类似物(包括对映体纯的8'‑乙炔类似物)的方法，包括其中先前报道的将2,6‑二甲基苯酚(VI)氧化成2,6‑二甲基苯醌、单缩酮(VII)的第一步骤被新的两步法取代的方法，新的两步法包括(i)使用过氧单硫酸钾和催化量的碘苯氧化2,6‑二甲基苯酚(VI)以制备2,6‑二甲基苯醌(XVI)和(ii)使用乙二醇、原甲酸三甲酯和催化量的对甲苯磺酸将2,6‑二甲基苯醌(XVI)缩酮化以制备2,6‑二甲基苯醌、单缩酮(VII)。
Synthesis of abscisic acid, 8 '- acetylene abscisic acid and 8' - cyclopropyl abscisic acid
The invention provides a method for the synthesis of abscisic acid and its 8 'analogues (including enantiomerically pure 8' \u2011 acetylene analogues), including the method previously reported that the first step of oxidation of 2,6 \u2011 dimethylphenol (VI) to 2,6 \u2011 dimethylbenzoquinone and ketal (VII) is replaced by a new two-step method, the new two-step method includes (I) oxidation of 2,6 \u2011 dimethylbenzene using potassium peroxymonosulfate and catalytic amount of iodobenzene Phenol (VI) was used to prepare 2,6-dimethylbenzoquinone (XVI) and (II) 2,6-dimethylbenzoquinone (XVI) was ketified with glycol, trimethyl orthoformate and p-toluenesulfonic acid as catalyst to prepare 2,6-dimethylbenzoquinone and ketone (VII).
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脱落酸、8‘-乙炔脱落酸和8‘-环丙基脱落酸的可有效扩展的合成
本专利技术一般性涉及植物激素领域，特别涉及合成脱落酸、8′-乙炔脱落酸和8′-环丙基脱落酸的方法。
技术介绍
脱落酸(ABA，I)是一种植物激素，其调节高等植物生长和发育的各个方面，包括种子萌发和成熟、气孔开放的调节、根和芽生长和蒸腾。它还在植物耐受性和适应环境压力(例如干旱、寒冷或过量盐度)中发挥作用。ABA(I)的二维结构在20世纪60年代首次被阐明为单环倍半萜，并通过其外消旋合成进行了验证(Ohkuma,K.；Addicott,F.T.；Smith,O.E.；Thiessen,W.E.,.TetrahedronLetters1965,6(29),2529-2535)。后来确定ABA(I)的绝对立体化学为S-ABA(I)，如下所示(Ryback,G.,JournaloftheChemicalSociety,ChemicalCommunications1972,(21),1190-1)。ABA(I)的植物受体一直难以捉摸，并且最近才被鉴定出来。ABA(I)可以外部施用于植物以提供某些期望的效果，例如保持芽的休眠、改善变薄、加速脱叶或增强果实的颜色发育。然而，ABA(I)发现作为外部施用的植物生长调节剂的用途有限，因为它易于分解代谢，因此其效果是短暂的。植物中ABA(I)的主要分解代谢途径涉及由P450单加氧酶(+)-S-ABA8′-羟化酶介导的8'-甲基碳(遵循常规ABA编号系统)的羟基化。形成中间体8'-羟基ABA(II)，其经历可逆的分子内迈克尔加成以形成生物学上无活性的(-)-相酸(III)。近年来，已经开发了ABA(I)的合成类似物，以设计具有更高效力和更低分解代谢降解敏感性的化合物。ABA分子的一些特征似乎是活性所必需的，特别是羧基和酮基、六元环、7'-甲基和侧链的2-Z双键。可以修饰分子的其他部分而不损失活性。例如，环双键、8'-和9'-甲基以及侧链的4-E双键各自可以改变，并且所得类似物保留活性。已经报道了许多ABA的合成类似物。例如，US6,004,905公开了8'-和9'-ABA类似物家族，其在8'-或9'-位具有烃基。还公开了合成这些类似物的方法。US2008/0200339公开了双环ABA类似物及其制备方法。公开的一些不同类似物包括C-8'或C-9'位置的羟基化和C-8'位置的多种取代。最近，已经表明用乙炔基取代ABA的8'-甲基导致类似物(化合物(+)-(IV))具有比天然ABA高10至30倍的抗运输和生长抑制活性，其由于植物中的持久性较强且酶(+)-S-ABA8'-羟化酶的不可逆抑制作用较弱(Cutler,A.J,等(2000)Biochemistry.39,13614-13624.)。类似地，8'-环丙基类似物(+)-(V)显示出高生物活性。先前报道的合成ABA及其类似物的方法需要八个不同的步骤和八个单独的后处理程序。(Lei,等(1994)Phytochem.37,289-296.；Rose等(1997)Bioorg.Med.Chem.Lett.7,2543-2546.)结果，这些方法成本高且效率低，并且不适合在工业规模上使用。以前报告的方法如下：先前报道的合成方法的第一步，生产2,6-二甲基-1,4-苯醌、单缩酮(VII)，使用乙二醇中的碘苯二乙酸酯氧化2,6-二甲基苯酚(VI)，得到单缩酚胺保护的苯醌(Lei,等(1994)Phytochem.37,289-296.)。该步骤具有许多缺点，使其不适合用于工业过程。在超过100克的台面(benchtop)上难以成比例扩大规模。此外，二乙酸碘苯太昂贵而不能用于合成必须以工业规模生产的农业化学品。该反应的副产物是化学计算量的碘苯，必须通过减压蒸馏除去。此外，该反应产生许多苯酚副产物，需要柱层析除去。因此，需要一种具有更有效和经济的氧化步骤的合成方法。先前报道的方法还利用许多不连续的步骤，这需要使用不同的反应物和不同的反应容器。因此，需要一种适用于工业规模的简化方法。此外，先前报道的合成ABA和ABA类似物的方法导致制备外消旋混合物(即含有手性化合物的两种对映体的1:1混合物)。先前已经报道了从两个简单的起始单元(VII)和(VIII)开始合成外消旋(±)-8′-乙炔ABA(±)-(IV)的方法，如下所示(Rose等(1997)Bioorg.Med.Chem.Lett.7,2543-2546.)。然而，在研究中，对映异构体(–)-8′-乙炔ABA显示出在作为ABA激动剂时生物学无活性。因此，对映异构体(+)-8′-乙炔ABA是生物活性立体异构体(Cutler,A.J,等(2000)Biochemistry.39,13614-13624.)。因此，对映异构体纯的(+)-8′-乙炔ABA将提供更有效的ABA类似物形式。因此，仍然需要用于合成ABA和ABA类似物的成本有效且有效的方法，以及合成对映纯(+)-8′-乙炔ABA的方法。
技术实现思路
本专利技术提供用于合成ABA和8′-ABA类似物的方法。根据本专利技术的第一个实施方案，提供了合成ABA和8'-ABA类似物的方法，其中在先前报道的第一步中包括将2,6-二甲基苯酚(VI)氧化成2,6-二甲基苯醌、单缩酮(VII)被新的两步法取代。该方法的第一步包括使用过氧单硫酸钾和催化量的碘苯氧化2,6-二甲基苯酚(VI)以产生2,6-二甲基苯醌(XVI)。该方法的第二步提供使用乙二醇、原甲酸三甲酯和催化量的对甲苯磺酸优化的2,6-二甲基苯醌(XVI)的缩酮化，以产生2,6-二甲基苯醌、单缩酮(VII)。根据本专利技术的另一个实施方案，提供合成ABA和8'-ABA类似物的方法的改进，其中由2,6-二甲基苯醌、单缩酮(VII)合成醌醇(XIII)，其仅在两个反应容器中进行三次合成操作，仅进行2次后处理。与前述方法相比，这三个步骤需要使用减少量的Red-Al、特别是2当量至1，和减少量的总MMnO2、特别是35当量至20当量。同样，通过减少反应中使用的溶剂量，这三个步骤在比先前方法中使用的浓度更高的浓度下进行。在另一个实施方案中，本专利技术提供使用优化的格氏步骤从醌醇(XIII)合成ABA的ABA和8'-类似物的方法，以获得更高的产率和一致性。本专利技术的方法还提供了优化的酯水解方法。在另一个实施方案中，本专利技术的方法用于合成8'-乙炔ABA类似物和8'-环丙基ABA类似物。本专利技术还提供了格氏试剂的对映异构体选择性共轭加成的方法，以产生对映异构体纯的8'-乙炔ABA类似物。在一个实施方案中，本专利技术提供制备式1化合物的方法其中R是烷基、环烷基、烯基或炔基，所述方法包括：a)使2,6-二甲基苯酚(VI)与过氧单硫酸钾和催化量的碘苯反应生成2,6-二甲基苯醌(XVI)；b)使2,6-二甲基苯醌(XVI)与乙二醇和催化量的对甲苯磺酸反应生成2,6-二甲基苯醌，单缩酮(VII)；c)使2,6-二甲基苯醌，单缩酮(VII)与(Z)-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇(VIII)反应，然后还原炔丙基三键以提供烯丙醇(X)；d)使烯丙醇(X)与MnO2反应形成醛(XI)，然后加入有机酸和醇以生成酯(XII)，然后在酸存在下将酯(XII)原位脱保护，以生产醌醇(本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备式1的化合物的方法
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式1的化合物的方法其中R是烷基、环烷基、烯基或炔基，所述方法包括：a)使2,6-二甲基苯酚(VI)与过氧单硫酸钾和催化量的碘苯反应以生成2,6-二甲基苯醌(XVI)；b)使2,6-二甲基苯醌(XVI)与乙二醇和催化量的对甲苯磺酸反应以生成2,6-二甲基苯醌、单缩酮(VII)；c)使2,6-二甲基苯醌、单缩酮(VII)与(Z)-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇(VIII)反应，然后还原炔丙基三键以提供烯丙醇(X)；d)使烯丙醇(X)与MnO2反应以形成醛(XI)，然后加入有机酸和醇以生成酯(XII)，然后在酸存在下将酯(XII)原位脱保护以生产醌醇(XIII)；和e)使醌醇(XIII)与碳阴离子卤化镁(烷基、环烷基、烯基或炔基)氯化镁反应以制备式1的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中使用RedAl进行步骤c的还原。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中有机酸是乙酸并且醇是甲醇。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R是甲基并且碳阴离子卤化镁是甲基氯化镁。5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R是环丙基并且碳阴离子卤化镁是环丙基溴化镁。6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R是炔基...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·杰恩古特，K·M·纳尔逊，S·R·阿布拉姆斯，
申请(专利权)人：加拿大国立研究院，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA
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