用于分子的跨膜递送的化合物和方法技术

提供了用于将药物并且特别是基因药物诸如siRNA或反义寡核苷酸(ASO)递送穿过生物膜的系统。该系统包括：由膜内部电场供能的跨膜递送部分；以及氧化还原敏感的二硫化物部分，该二硫化物部分被设计成在细胞质中还原，从而释放货物药物以在其靶位点发挥其药物作用。

Compounds and methods for transmembrane delivery of molecules

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于分子的跨膜递送的化合物和方法专利
本专利技术涉及用于将分子和大分子递送穿过生物膜至细胞中的化合物、递送系统和方法，注定在体外和体内使用；尤其是在临床环境中使用。背景近年来的重大科学进步中的一项是人类基因组作图的完成，这为药物疗法提供了许多新的靶。这些靶中有许多是细胞内的，并且需要通过大分子药物诸如遗传物质或蛋白质来处理。在该领域中特别有趣的是最近发现的使用小干扰RNA(siRNA)通过RNA干扰来沉默特定基因的表达的能力。RNA干扰基于短(≈19个-27个碱基对)双链RNA序列(命名为siRNA)的使用，能够与细胞生物系统[尤其是Dicer蛋白复合物，其裂解较长的双链RNA以提供siRNA；以及RNA诱导的沉默复合物(RISC)]配合起作用，以抑制翻译并且标记降解特异性mRNA序列，从而抑制在翻译阶段的基因表达。反义寡核苷酸(ASO)，为未修饰的或化学修饰的DNA分子的短序列(通常为13个-25个核苷酸)，与特定的信使RNA(mRNA)互补，已经被用于抑制特定的疾病相关的靶蛋白的表达和阻断特定的疾病相关的靶蛋白的产生。旨在靶向新的细胞内靶的其他大分子药物是蛋白质药物。然而，尽管这样的医疗护理方法存在巨大的潜在益处，但由于寡核苷酸的相对大且高电荷的结构，将这样的大分子递送至细胞中仍然是重大的挑战。例如，siRNA具有13kDa的平均分子量，并且其携带40个-50个带负电荷的磷酸酯基团。实际上，寡核苷酸的跨膜递送需要克服非常大的能量屏障。因此，对用于在体外和体内两者将大分子药物递送穿过生物膜的新的工具存在未满足的需求。专利技术概述本专利技术聚焦于缀合物及其前体，所述缀合物及其前体包括连接至新的分子递送系统的大分子药物诸如siRNA。这种新的系统特别有利于基因药物诸如siRNA或反义寡核苷酸(ASO)递送穿过生物屏障诸如磷脂细胞膜。这种新的递送系统包括由膜内部电场供能的跨膜递送部分；以及氧化还原敏感的二硫化物部分，该二硫化物部分被设计成在细胞质中还原从而释放货物药物(cargodrug)以在其靶位点发挥其药物作用。它在存在或不存在血浆蛋白质的情况下都工作。在本专利技术的实施方案中，提供了具有式(I)中列出的结构的缀合物：包括由式(I)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物，其中：D是待穿过生物膜递送的药物，选自由以下组成的组：小分子药物、肽、蛋白质以及天然的或修饰的单链或双链的DNA或RNA、siRNA或ASO；y、z和w各自是独立地选自0、1、2、3、4、5或6的整数，其中每当该整数是0时，这意味着相应的E部分不存在；y、z或w中的至少一个不同于0；E、E’或E”可以是相同的或不同的，各自独立地具有通式(II)中列出的结构：包括由式(II)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物，其中：G1、G2、G3和G4各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基或乙基；至少两个G基团是氢；Z和Z'各自独立地选自由以下组成的组：不存在；-CH2-；-NH-；-N(R')-；-C(H)(CH2)n[N(R")(R'")]-；-N(R')-C(O)-C(H)(CH2)n[N(R")(R'")]-；其中R'、R"和R"'中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基；或C1烷基胺、C2烷基胺、C3烷基胺、C4烷基胺，其中胺是伯胺、仲胺或叔胺；n代表0、1、2、3、4的整数；其中n＝0意指不存在；Z或Z'中的至少一个是胺；L是连接基，选自不存在；醚；酰胺；酯；碳酸酯；氨基甲酸酯基团；一条或两条烃链，各自包含1个-4个碳原子，任选地被羟基基团或胺基团取代；或其任何组合；K选自不存在、-CH-和–N-；a是选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；b是选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；c是选自由1、2、3和4组成的组的整数；d是选自由2、3和4组成的组的整数；e、f各自是独立地选自由0、1、2和3组成的组的整数；*选自由以下组成的组：氢；到D的连接点；到醇的保护基团的连接点；到磷酸酯基团、硫酸酯基团或羧基基团的连接点；以及到固体支撑体的连接点。在另一个实施方案中，提供了根据式(I)的缀合物，其中E、E’或E”中的至少一个具有式(III)中列出的结构：包括由式(III)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物，其中Z'、R'、L、G3、G4、a、b、c和*各自如式(II)中所定义。在另一个实施方案中，提供了根据式(III)的缀合物，其中E、E’或E”中的至少一个具有式(V)中列出的结构：包括由式(V)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。在仍另一个实施方案中，本专利技术提供了根据式(I)的缀合物，其中E、E’或E”中的至少一个具有式(VI)中列出的结构：包括由式(VI)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。其中R'、G3、G4、a、b、c、d和*各自如式(II)中所定义。在更具体的实施方案中，提供了根据式(VI)的缀合物，其中E、E’或E”中的至少一个具有式(VII)或式(VIIa)中列出的结构：包括由式(VII)或式(VIIa)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。根据式(VII)的E部分被命名为Apo-Si-K-93-A。在另一个实施方案中，本专利技术提供了根据式(II)的缀合物，其中E、E’或E”中的至少一个具有式(VIII)或式(VIIIa)中列出的结构：包括由式(VIII)或式(VIIIa)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。根据式(VIIIa)的E部分被命名为Apo-Si-K-63-A。本专利技术的一些实施方案涉及用于在体外或体内将药物递送穿过生物膜至细胞中的方法，该方法包括使细胞与如本文描述的缀合物接触。另一个实施方案涉及用于治疗有需要的患者中的医学紊乱的方法；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文描述的缀合物。本专利技术的另一个实施方案涉及用于在医疗实践，例如，在人类医学或兽医学中使用的如本文描述的缀合物。本专利技术的另一个实施方案涉及式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VII)、式(VIIa)、式(VIII)或式(VIIIa)中列出的部分E、E’或E”中的一种或更多种和药物用于制备用于治疗有相应需要的患者中的医学紊乱的如本文描述的缀合物的用途。本专利技术的另一个实施方案涉及如本文描述的缀合物在制备用于治疗有相应需要的患者中的医学紊乱的药物中的用途。在本专利技术的一些实施方案中，医学紊乱是癌症。在其他实施方案中，缀合物将具有抗感染性质，并且因此对治疗感染性疾病诸如细菌感染或病毒感染将是有用的。附图简述图1a、图1b和图1c展示了如下：图(1a)示出了本专利技术的缀合物，该缀合物包本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缀合物，具有式(I)中列出的结构：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.09 US 62/443,8221.一种缀合物，具有式(I)中列出的结构：包括由式(I)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物，其中：D是待穿过生物膜递送的药物，选自由以下组成的组：小分子药物、肽、蛋白质、以及天然的或修饰的单链或双链的DNA或RNA、siRNA或ASO；y、z和w各自是独立地选自0、1、2、3、4、5或6的整数，其中每当所述整数是0时，这意味着相应的E部分不存在；y、z或w中的至少一个不同于0；E、E’或E”可以是相同的或不同的，各自独立地具有通式(II)中列出的结构：包括由式(II)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物，其中：G1、G2、G3和G4各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基或乙基；至少两个G基团是氢；Z和Z'各自独立地选自由以下组成的组：不存在；-CH2-；-NH-；-N(R')-；-C(H)(CH2)n[N(R")(R'")]-；-N(R')-C(O)-C(H)(CH2)n[N(R")(R'")]-；其中R'、R"和R"'中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基；或C1烷基胺、C2烷基胺、C3烷基胺、C4烷基胺，其中所述胺是伯胺、仲胺或叔胺；n代表0、1、2、3、4的整数；其中n＝0意指不存在；Z或Z'中的至少一个是胺；L是连接基，选自不存在；醚；酰胺；酯；碳酸酯；氨基甲酸酯基团；一条或两条烃链，各自包含1个-4个碳原子，任选地被羟基基团或胺基团取代；或其任何组合；K选自不存在、-CH-和–N-；a是选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；b是选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；c是选自由1、2、3和4组成的组的整数；d是选自由2、3和4组成的组的整数；e、f各自是独立地选自由0、1、2和3组成的组的整数；*选自由以下组成的组：氢；到D的连接点；到醇的保护基团的连接点；到磷酸酯基团、硫酸酯基团或羧基基团的连接点；以及到固体支撑体的连接点。2.根据权利要求(I)所述的缀合物，其中E、E’或E”中的至少一个具有式(III)中列出的结构：包括由式(III)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物，其中Z'、R'、L、G3、G4、a、b、c和*各自如式(II)中所定义。3.根据权利要求2所述的缀合物，其中E、E’或E”中的至少一个具有式(IV)或式(IVa)中列出的结构：包括由式(IV)和式(IVa)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。4.根据权利要求2所述的缀合物，其中E、E’或E”中的至少一个具有式(V)或式(Va)中列出的结构：包括由式(V)或式(Va)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。5.根据权利要求(I)所述的缀合物，其中E、E’或E”中的至少一个具有式(VI)中列出的结构：包括由式(V)或式(Va)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物，其中R'、G3、G4、a、b、c、d和*各自如式(II)中所定义。6.根据权利要求5所述的缀合物，其中E、E’或E”中的至少一个具有式(VII)或式(VIIa)中列出的结构：包括由式(VII)或式(VIIa)中列出的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊兰·齐夫，约瑟夫·杜布罗夫斯基，哈吉特·格林贝格，
申请(专利权)人：艾博森斯有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL