【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于分子的跨膜递送的化合物和方法
本专利技术涉及意欲用于体外和体内生物学目的的用于将分子和大分子跨越生物膜递送到细胞中的化合物和包含递送系统、货物化合物和大分子的缀合物以及方法。
技术介绍
“寡核苷酸药物”(OD)为包含核苷或核苷酸的序列的大分子药物。OD可有望为许多医学病症带来革命性的医学医治。如本领域已知的，OD为单链或双链的、天然或修饰的RNA或DNA分子或其组合。OD的实例尤其为siRNA(小干扰RNA)，其为RNA诱导的沉默复合物(RISC)的底物；作为Dicer核酸内切酶底物的siRNA序列(dsiRNA)、微小RNA(miRNA)、信使RNA(mRNA)药物，或被设计成用作反义寡核苷酸(ASO)的DNA序列；所有这些都在靶标基因表达的下调中有活性。由于OD的大而重的带电结构，因此对于能够将OD跨越疏水性磷脂膜递送到细胞中的递送系统存在未满足的需求。为了在临床环境中利用OD的目的，OD连接到递送系统的缀合物的几个特征可为有利的，如在存在或不存在血浆蛋白的情况下的活性，或者包含对氧化还原敏感的可裂解基团，所述可裂解基团在细胞外区室稳定但是在细胞质中占优势的还原条件下经历有效裂解，从而使得货物药物(如OD)能够对细胞质靶标(如Dicer或RISC)发挥其活性。
技术实现思路
本专利技术基于新颖的分子递送系统(MDS)，其为具有如式(II)中所阐述的结构的化学部分，并且其在与货物药物如大分子OD缀合从而产生根据式(I)的缀合物时需要将OD跨越磷脂膜递送到细胞中，在所述细胞中发挥其相应...
【技术保护点】
1.一种缀合物，其具有如式(I)中所阐述的结构：/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20180101 US 62/612,648;20180102 US 62/612,733;20181.一种缀合物，其具有如式(I)中所阐述的结构：
包括由所述如式(I)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物，其中：
D为待跨越生物膜递送的选自由以下组成的组的药物(即，货物药物)：小分子药物、肽、蛋白质和OD(即，天然或修饰的单链或双链的DNA或RNA、siRNA、dsiRNA或ASO)；
y、z和w各自为独立地选自以下的整数：0、1、2、3或4，其中如果y、z或w中的任一个为0，那么这意味着相应的一个或多个E部分不存在；y、z或w中的至少一个不同于0；
E、E'或E”可能相同或不同，各自独立地具有如通式(II)中所阐述的结构：
包括由所述如式(II)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物，其中：
M1、M2、M3、M4各自分别选自由以下组成的组：N'、N”、不存在、醚、酰胺、酯、硫醚和硫酯；其中N'和N”各自独立地选自由以下组成的组：-N(CH3)-、-NH-和-N(X)-；其中X为胺的保护基团；M1、M2、M3、M4可能相同或不同；N'、N”可能相同或不同；
L为选自由以下组成的组的连接基：不存在、C1、C2、C3、C4、C5、C6亚烷基或杂亚烷基；任选地被一个或多个氟原子或一个或多个羟基取代的C5或C6芳基或杂芳基；以及其组合；
G1、G2、G3、G4各自独立地代表氢原子或甲基；G基团可能相同或不同；G1、G2、G3或G4基团中的至少两个为氢原子；
a、b、c、d、e为各自独立地选自由以下组成的组的整数：0、1、2、3、4、5或6，其中0＝不存在；a、b、c、d、e可能相同或不同；
g代表选自以下的整数：0、1、2、3、4或5；
W选自由以下组成的组：不存在、羟基、二羟基、酰胺、天然或修饰的核苷的残基，以及如式(II1)、(II2)和(II3)中所阐述的结构中的任一个，以及其组合：
其中J选自由以下组成的组：不存在、-CH2-、仲胺或叔胺和氧；
E、E'或E”能够连接到由以下组成的组的任何部分：D；如本文所定义的保护基团(例如，醇的保护基团)；选自由以下组成的组的R或R'基团：氢、磷酸酯基团、硫酸酯基团或羧基基团；和固体支撑物。在本发明的上下文中，E、E'或E”部分能够经由一个或多个点连接到一个D部分；并且W能够同时连接到D和R或R'两者。
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中g为0、1或2的整数。
3.根据权利要求1所述的缀合物，其中c和d各自独立地代表1、2或3的整数；c和d可能相同或不同。
4.根据权利要求1所述的缀合物，其中L为二氟苄胺。
5.根据权利要求1所述的缀合物，其中G1、G2、G3、G4全部为氢原子。
6.根据权利要求1所述的缀合物，其中X为TEOC[氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯]或Fmoc。
7.根据权利要求1所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(III)中所阐述的结构：
包括由所述如式(III)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；其中N'具有与权利要求1中定义的相同的含义。
8.根据权利要求1所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(IV)中所阐述的结构：
包括由所述如式(IV)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。
9.根据权利要求1所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(V)中所阐述的结构：
包括由所述如式(V)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；其中N'和N”各自独立地具有与权利要求1中定义的相同的含义。
10.根据权利要求1所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(VI)中所阐述的结构：
包括由所述如式(VI)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；其中N'和N”各自独立地具有与权利要求1中定义的相同的含义。
11.根据权利要求1所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(VII)中所阐述的结构：
包括由所述如式(VII)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；其中N'和N”各自独立地具有与权利要求1中定义的相同的含义。
12.根据权利要求1所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(VIII)中所阐述的结构：
包括由所述如式(VIII)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；
其中N'具有与权利要求1中相同的含义。
13.根据权利要求12所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(VIII-H)中所阐述的结构：
包括由所述如式(VIII-H)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。
14.根据权利要求12所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(VIII-M)中所阐述的结构：
包括由所述如式(VIII-M)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。
15.根据权利要求12所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(VIII-F)中所阐述的结构：
包括由所述如式(VIII-F)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；
其中X为胺的保护基团。
16.根据权利要求1所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(IX)中所阐述的结构：
包括由所述如式(IX)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；其中N'具有与权利要求1中相同的含义。
17.根据权利要求1所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(X)中所阐述的结构：
包括由所述如式(X)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；其中N'具有与权利要求1中相同的含义。
18.根据权利要求1所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(XI)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XI)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；其中N'具有与权利要求1中相同的含义。
19.根据权利要求1所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(XII)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XII)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；其中p、q、k、g各自独立地代表0、1、2、3、4、5或6的整数，其中0意指不存在；p、q、k、g可能相同或不同；Z选自由以下组成的组：不存在、-O-和N”；其中N'和N”各自具有与权利要求1中相同的含义。
20.根据权利要求19所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(XIIa)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XIIa)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；
其中q为0或1的整数；并且N'具有与权利要求1中相同的含义。
21.根据权利要求1所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(XIII)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XIII)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；其中a、b、c、d、e各自独立地代表0、1、2或3的整数，其中0意指不存在；a、b、c、d和e可能相同或不同；Q选自由以下组成的组：不存在和-O-；N'具有与权利要求1中相同的含义。
22.根据权利要求21所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(XIIIa)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XIIIa)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；其中a为1或2的整数；N'具有与权利要求1中相同的含义。
23.根据权利要求1所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(XIV)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XIV)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；其中p和q各自独立地为0、1、2、3、4、5或6的整数；p和q可能相同或不同；N'具有与权利要求1中相同的含义。
24.根据权利要求23所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(XIV-H)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XIV-H)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。
25.根据权利要求23所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(XIV-M)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XIV-M)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。
26.根据权利要求23所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(XIV-F)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XIV-F)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物，其中X为胺的保护基团。
27.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述L部分为二氟苄胺；并且因此E、E'或E”具有如式(XV)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XV)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；其中N'具有与权利要求1中相同的含义。
28.根据权利要求27所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(XV-H)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XV-H)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。
29.根据权利要求27所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(XV-M)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XV-M)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。
30.根据权利要求27所述的缀合物，其中E、E'或E”具有如式(XV-F)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XV-F)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；
其中X为胺的保护基团。
31.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述L部分为四氟苄胺；并且因此E、E'或E”各自具有如式(XVI)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XVI)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物；其中N'具有与式(II)中相同的意义。
32.根据权利要求31所述的缀合物，其中所述L部分为四氟苄胺；并且因此E、E'或E”各自具有如式(XVIH)中所阐述的结构：
包括由所述如式(XVI-H)中所阐述的结构表示的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和金属螯合物，以及所述盐的溶剂化物和水合物。
技术研发人员：伊兰·齐夫，哈吉特·格林贝格，约瑟夫·杜布罗夫斯基，
申请(专利权)人：艾博森斯有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL
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