六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药合成领域，具体涉及六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法。该制备方法包括卤化反应、酰化反应、酶法还原反应、与胺类化合物反应、还原关环反应步骤，

Preparation methods, intermediates and preparation methods of hexahydrofurano furanol derivatives

【技术实现步骤摘要】
六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法。
技术介绍
具有下列式Z结构的化合物为化学名称为(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇：属于六氢呋喃并呋喃醇衍生物的一种，是抗艾滋病药物达芦那韦的中间体。达芦那韦原研厂家泰博特克药品有限公司的中国专利申请号分别为02817639.1(申请日：2002-9-6)和200580010400.X提供了上述(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇的制备方法，其中原料为如下的式(3)化合物，式(3)化合物由起始原料式(1)化合物制备。达芦那韦仿制药厂家日本住友化学株式会社的中国专利申请号为200380109926.4提供了上述(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇的制备方法，其中起始原料为如下的式VⅢ化合物，日本住友化学株式会社在手性构型的产生上，选择了使用手性配体催化剂，虽然这的确是构建手性构型的方法，但是，不太适合产业化。达芦那韦仿制药厂家瑞士LonzaLtd公司的欧洲专利申请EP263本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(3R,3aS,6aR)‑六氢呋喃并[2,3‑b]‑3‑醇中间体式C或Cf化合物，其特征在于，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇中间体式C或Cf化合物，其特征在于，结构式如下：其中，R1，R2，R3为氢或羟基保护基；R4，R5相同或不同地为苯基，烷基或取代苯基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述羟基保护基为烷基，硅烷基，C2-11的酰基，C4-9的环烯基，芳基，芳烷基，芳酰基，苯基，取代苯基；所述硅烷基为四甲基硅烷基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三正丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基；所述烷基为C1-C8的烷基；所述芳基为苯基，呋喃基，噻吩基或吲哚基；所述取代苯基为烷基取代的苯基，烷氧基烷基取代的苯基，硝基烷基取代的苯基或卤素取代的苯基；所述烷基取代的苯基为苄基，二苯甲基，三苯甲基；所述烷氧基烷基取代的苯基为对甲氧基苄基；所述硝基烷基取代的苯基为对硝基苄基；所述卤素取代的苯基为对氯苯基。3.一种(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇中间体式CL化合物的制备方法，其特征在于，由式Cp化合物与胺类化合物反应制备，其中，R1，R2，R4，R5的定义与权利要求1中的相同。4.一种(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇中间体式C-1化合物的制备方法，其特征在于，由式Cp化合物与N-甲基苯胺化合物反应制备，其中，R1，R2的定义与权利要求1中的相同。5.一种(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇中间体化合物的制备方法，其特征在于，经酶法还原反应构建手性制备，其中，R1为氢或羟基保护基；所述酶为醛酮还原酶，氨基酸序列为SEQIDNO：1的蛋白质或SEQIDNO：1经过一个或几个氨基酸残基取代、缺失或添加后具有醛酮还原酶活性的蛋白质，或与SEQIDNO：1所示的氨基酸序列具有80％以上同源性且具有醛酮还原酶活性的蛋白质。6.一种(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇中间体化合物的制备方法，其特征在于，经酶法还原反应构建手性，进一步上保护基反应制备，其中，R1的定义与权利要求1中的相同，R2为羟基保护基，所述酶与权利要求5中相同。7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述式B化合物由式A2化合物经酰化反应制备，反应式如下：其中，X为卤素，R1的定义与权利要求1中的相同。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式A2化合物由式A1化合物经卤化反应制备，反应式如下：其中，X为卤素。9.一种(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇中间体式C-i化合物的制备方法，其特征在于，由式C-1化合物经脱...

【专利技术属性】
技术研发人员：高照波，陈建华，万志东，何大伟，周增乐，马晓东，向韦，林荆鑫，梅义将，
申请(专利权)人：江苏瑞科医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32