一种乙氧苯柳胺包合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种乙氧苯柳胺包合物的制备方法，该包合物通过饱和水溶液法制备而得，其制备思路是将乙氧苯柳胺的有机溶剂混悬液加入到环糊精混悬液中，经调pH、加温、保温、过滤去除沉淀、冷却、冻干等步骤制得。所得的乙氧苯柳胺包合物具有显著提高溶解度、快速溶出的优点，有利于改善乙氧苯柳胺在制剂中的存在状态，也有利于乙氧苯柳胺包合物进一步制成乳膏(霜剂)、软膏、露剂、凝胶等局部吸收制剂。

A preparation method of ethoxybenzamide inclusion compound

【技术实现步骤摘要】
一种乙氧苯柳胺包合物的制备方法
本专利技术涉及一种乙氧苯柳胺包合物的制备方法，属于医药生物领域。
技术介绍
乙氧苯柳胺(etofesalamide)为非甾体抗炎药，临床用于治疗慢性湿疹和神经性皮炎。乙氧苯柳胺为白色结晶性粉未，分子量为257.29，熔点：l42～144℃，在丙酮中易溶，在氯仿、乙酸乙酯中溶解，在0.1mol/L氢氧化钠溶液、甲醇、乙醇及乙醚中略溶，在0.1mol/LHCl及水中几乎不溶。乙氧苯柳胺化学名：N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺，异名：益肤酰胺(Efuamide)、净肤灵，结构式如下：对于慢性湿疹和神经性皮炎的局部治疗，临床上多用糖皮质激素类药物，较长时间使用会产生皮肤萎缩、色淀、多毛、反跳、诱发感染及药物依赖性等不良反应(中国麻风皮肤病杂志,1999,15(4):169-169)。而使用乙氧苯柳胺可以避免此类不良反应的发生，成为新型的用于治疗神经性皮炎和湿疹的药物，故具有较好的临床应用前景(临床皮肤科杂志,1998,27(1):46-46)。除治疗成人湿疹、皮肤瘙痒外(临床皮肤科杂志,1998,27(1):45-45)，还可用于婴儿湿疹(华夏医学,2004,17(4):579-580)，面部激素依赖性皮炎(中国医疗美容,2016(7):50-51)；中国中西医结合皮肤性病学杂志,2017,16(1):61-62；中国基层医药,2004,11(10):1173-1174)和痤疮(中华皮肤科杂志,1986,19(1):33-34)的治疗。当前，山东新华制药股份有限公司联合沈阳药科大学已将乙氧苯柳胺推向市场，1997年10月批准上市，为国家一类新药，商品名：剂型为软膏剂，药物浓度为5％(药学进展,1998(3):189-191)。该软膏由硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯、蒸馏水等辅料组成。该软膏中硬脂酸、十八醇为油性基质(油相)，十八醇还具有乳剂稳定和增稠的作用，单硬脂酸甘油酯为乳化剂，甘油为保湿剂，十二烷基硫酸钠为穿透促进剂和增溶剂，羟苯乙酯为防腐剂，蒸馏水为溶剂。由于乙氧苯柳胺不溶于水(37℃时测得水中溶解度为8.9μg/mL，＜100μg/mL)，该处方使用了大量的十二烷基硫酸钠，它对皮肤的刺激性主要内在表现在角化不全、角质层结构不清、棘层海绵水肿、表皮炎症细胞浸润和真皮乳突毛细血管扩张等(中华皮肤科杂志,2018,51(3):199-203)，外在表现为皮肤红斑和水肿。当向处方中添加少量氮酮(0.1～5％)作为透皮吸收促进剂时，未观察到不同浓度的氮酮对处方有增加吸收的作用(沈阳药学院学报,1990(3):157-161)。氮酮虽能使皮肤角质层与脂质相互作用，降低了有效物质向角质层间隙中脂质的相转移温度，增加了角质层类脂的流动性，使药物在角质层中的扩散阻力减少，起到很强的促渗作用，但由于制剂中乙氧苯柳胺可能呈大微粒状态，不能穿透通过死亡的角质层。专利CN96115820和CN200710016671公开了乙氧苯柳胺原料的合成方法。专利CN201210273702提供了一种乙氧苯柳胺乳膏的制备方法，该制备方法是先将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)和聚乙二醇-7-硬脂酸酯(Tefose63)两种透皮吸收促进剂、液体石蜡润肤剂及尼泊金酯类防腐剂水浴加热至熔融，加入乙氧苯柳胺熔融作为油相；在卡波姆974水溶液中加入少量的三乙醇胺与乙二胺四乙酸二钠，作为水相。然后将水相导入油相中，75～80℃保温乳化，水浴降温至40℃以下，加入稳定剂及余量的稀释剂，均质、真空匀乳，制得乙氧苯柳胺乳膏。该专利中为了使5％的药物形成乳剂，使用了大量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚乙二醇-7-硬脂酸酯，该物料成本较高，且在皮肤表面形成油腻感，不利于药物的透皮释放。如实施例1中使用到了18％(180g)辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和2.5％(25g)聚乙二醇-7-硬脂酸酯，检索查得辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚乙二醇-7-硬脂酸酯的价格分别为580元/kg和530元/kg。关玉晶等人(中国新药杂志,2006,15(20):1766-1768)报道了一种乙氧苯柳胺自乳化乳膏的制备方法：称取处方量的聚乙二醇-7-硬脂酸酯(Tefose63)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(LabrafacCC)、油酸聚乙二醇甘油酯(LabrifilM1944CS)、卡必醇(TranscutolP)于75℃水浴中加热至熔化，加乙氧苯柳胺搅拌使溶解，将预先制备好的卡波姆水溶液于水浴中加热至稍高于油相温度，在搅拌下加入油相，搅拌至温度降至约50℃后用0.5mol/L氢氧化钠溶液中和至中性，加入用丙二醇溶解的BHA和对羟基苯甲酸丁酯，搅匀，放冷至室温即得。同样，在该自乳化乳膏中使用了较多成本较高的乳化辅料。由于乙氧苯柳胺难溶于水，在制备乳膏、自乳化乳膏的制剂中，使用了大量的乳化辅料，制剂成本较高，且乳膏的油腻性较强，润肤性不足。另外，在制备软膏时，由于水相倒入油相造成少量的乙氧苯柳胺的析出，乳膏中不溶性微粒较大，存在透皮吸收较慢，不能达到治疗浓度的风险。故提高溶解度、降低生产成本、提高药物疗效、降低不良反应是摆在制剂厂家面前的一道难题。当前，迫切需要一种提高乙氧苯柳胺溶解度的方法来提高皮肤的通透性。环糊精包合技术是将药物分子被包嵌于另一种物质分子的空穴(或称为空腔)结构内形成的包合体的技术(方亮主编.药剂学(第8版).北京:人民卫生出版社,2016:p39)。包合物由主分子和客分子两部分组成，主分子为具有一定空穴结构的药用材料，如α-环糊精(α-CD，分子量为972g/mol，空穴直径为(4.7～5.3)×10-10m)、β-环糊精(β-CD，1135g/mol，(6.0～6.5)×10-10m)、γ-环糊精(γ-CD，1297g/mol，(7.5～8.3)×10-10m)、2-羟丙基-β-环糊精(2-HP-β-CD，约1410～1520g/mol，(6.0～6.5)×10-10m)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD，约2163g/mol，(6.0～6.5)×10-10m)等。小分子药物作为客分子，被包合在主分子内，形成分子囊。药物能与环糊精发生包合作用主要是因为环糊精疏水性空穴内的水分子与所处的环糊精分子之间不能充分地生成氢键，水分子形成氢键的潜能不能充分释放，焓值较高，当这些高能量的水分子被极性比它小的合适的药物分子取代释放出来后，系统的能量将会降低(即：焓值降低)，有利于包合物的形成，即形成包合物的驱动力主要来自环糊精空腔中水分子的释放。在环糊精包合物形成过程中，除环糊精内部高能量水分子移出作为主要驱动力外，还包括一些驱动力，如范德华力、氢键作用、疏水作用、非经典疏水作用(一种集经典疏水作用、范德华力于同一体系内的作用力)，包合物的形成过程中环张力的降低和溶剂表面张力的降低等。如β-环糊精水合物有11水合物(β-CD·11H2O)和12水合物(β-CD·12H2O)两种晶型，两者之间的结构差异主要在于β-CD空穴内水分子的无序分布状态，晶格参数上也略存在差异，放置数周后，β-CD·11H2O会自动转变成能量较低的β-CD·12H2O。研究表明，在β-CD·11H2O中11个水分子的分布超本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种乙氧苯柳胺包合物的制备方法，其特征是该包合物采用饱和水溶液法来制备，包括以下步骤：(1)制备环糊精水溶液：称取环糊精适量，搅拌使其混悬在纯化水中；(2)制备乙氧苯柳胺溶液：称取乙氧苯柳胺适量，搅拌使其混悬在有机溶剂中；(3)包合：将乙氧苯柳胺溶液倒入环糊精水溶液中，调节溶液的pH至6.0～7.0，搅拌条件下50～80℃保温水浴加热至1～6h，50～80℃保温水浴抽滤去除不溶性沉淀；(4)分离：将步骤(3)得到的包合溶液搅拌条件下冷却至室温，冷冻干燥即得。

【技术特征摘要】
1.一种乙氧苯柳胺包合物的制备方法，其特征是该包合物采用饱和水溶液法来制备，包括以下步骤：(1)制备环糊精水溶液：称取环糊精适量，搅拌使其混悬在纯化水中；(2)制备乙氧苯柳胺溶液：称取乙氧苯柳胺适量，搅拌使其混悬在有机溶剂中；(3)包合：将乙氧苯柳胺溶液倒入环糊精水溶液中，调节溶液的pH至6.0～7.0，搅拌条件下50～80℃保温水浴加热至1～6h，50～80℃保温水浴抽滤去除不溶性沉淀；(4)分离：将步骤(3)得到的包合溶液搅拌条件下冷却至室温，冷冻干燥...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪洋，潘西海，陈瑜，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37