一种可控释放的抗生素复合水凝胶的制备方法及其用途技术

本发明专利技术提供一种基于氨基糖苷类抗生素、奥硝唑可控释放的复合抗生素水凝胶，其由氧化的天然多糖高分子与氨基糖苷类抗生素、带氨基末端的1代聚酰胺胺树形高分子修饰的奥硝唑通过酸敏感的席夫碱键交联而成，在细菌感染所产生的酸性环境下席夫碱键断裂从而导致凝胶降解，实现抗生素的按需释放。本发明专利技术制备简单，成本低廉，所制得的可控释放的复合抗生素水凝胶可根据抗生素含量来控制凝胶的强度、凝胶的形态、凝胶的降解、药物的释放速率等，且具有非常广谱的高效抗菌性能，抑菌效果优于市面上的多种商业化抑菌胶。该水凝胶有望制成外用敷料、软膏制剂、植入物以及医疗器械上的涂层等，用以抵抗革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌等的感染。

Preparation and Application of a Controllable Release Antibiotic Composite Hydrogel

【技术实现步骤摘要】
一种可控释放的抗生素复合水凝胶的制备方法及其用途
本专利技术涉及高分子化学及生物材料
具体涉及一种医用抗生素复合水凝胶，特别是其连接剂为氨基糖苷类抗生素药物和带氨基末端的1代树形高分子聚酰胺胺修饰的奥硝唑本身，且连接键为酸性敏感化学键。该水凝胶可在细菌增殖所产生的酸性环境下降解，从而释放出药物进行广谱杀菌，同时实现氨基糖苷类抗生素、奥硝唑的按需释放，且药物释放速率可自我调节。
技术介绍
虽然近年来医学高速发展，但人类面对细菌感染的防治仍有诸多困境。比如：(1)军事方面：现代战争的高能武器常导致多种复合伤，随弹片带入伤口内大量致病菌，常导致伤口发生包括厌氧菌感染在内的复合感染；同时由于战场的特殊性和危险性，伤员不可能得到及时使用抗生素和有效的清创，这些因素常导致战创伤的复杂感染甚至危及生命；(2)民用创伤急救方面：由于创伤患者细菌感染的高风险性，临床上对开放性清洁伤口一般要求在伤后6小时内清创才可一期关闭伤口，而超过6小时及污染伤口则需清创后二期缝合。对开放性骨折患者，无论受伤时间是否超过6小时，一般都需先行外固定，二期再行内固定及关闭伤口。(3)特殊感染方面：涉及内植物的感染及瘫痪患者的褥疮感染，常导致感染的迁延不愈、广泛耐药和多种细菌的混合感染。(4)日常生活中，体表的创伤虽然不影响生命但也经常因局部感染而导致明显的疤痕愈合影响美观。科学家们近来专利技术了涂覆含有抗生素药物的凝胶，该类材料已逐渐成为当前治疗局部感染的一类重要手段。但目前临床上使用的抗生素水凝胶均是将药物包裹在凝胶中，通过物理扩散的方式从凝胶网络的孔隙中释放，例如传统的红霉素凝胶、氧氟沙星凝胶、克林霉素凝胶等，均是将抗生素药物直接与一些高分子基质等辅料混合制备而成。这类凝胶内的药物无法按照实际需求量进行释放，其释放动力学也是无法可调节的。针对以上不足，本研究团队近来以氨基糖苷类抗生素和氧化多糖为原料成功制备了具有高效、广谱抗菌作用，并且依赖感染刺激响应释放的抗生素凝胶。其原理为：氧化多糖表面的醛基与氨基糖苷类抗生素的氨基通过酸敏感性的席夫碱键进行交联而形成凝胶。席夫碱键是个动态平衡化学键，可在酸性条件刺激下分解，恢复成氨基和醛基结构，水凝胶降解释放抗生素及高生物相容性的多糖。众所周知，细菌生长会产生例如甲酸、丙酸、丁酸、乳酸等物质，使得周围环境呈现出酸性。因此，此抗生素水凝胶与传统的抗生素药物凝胶不同，该类凝胶中的氨基糖苷类抗生素是作为凝胶组成元件交联在网络中的，如果没有酸性刺激，其性质非常稳定，不会通过物理扩散等方式释放出体系外。而当细菌感染时所产生酸性环境则给水凝胶酸性刺激，使得氨基糖苷抗生素与氧化的多糖分子之间的席夫碱键断裂，从而可实现抗生素药物的响应性释放。然而该类凝胶其对于混合厌氧菌感染的治疗效果有限，因此，在临床应用时，氨基糖苷类抗生素-氧化多糖水凝胶对于混合厌氧菌感染的复合感染仍存在一定的缺陷。
技术实现思路
本专利技术克服现有传统凝胶的不足，创新提出了一种能精确控制氨基糖苷类抗生素和奥硝唑释放的按需给药凝胶，由氧化的天然多糖与氨基糖苷抗生素、G1-奥硝唑通过酸敏感的席夫碱键交联而成。由于细菌增殖会产生酸性环境，会导致构建凝胶的席夫碱键断裂从而使凝胶降解，同时按需释放出氨基糖苷类抗生素、奥硝唑杀菌。与传统通过被动扩散来释放药物的凝胶不同，所述药物凝胶是通过凝胶降解逐渐释放药物的，避免了初期的药物爆释，并且可使得药物的释放速率与凝胶的降解速率一致。本专利技术利用氧化的天然多糖和氨基糖苷多糖抗生素、G1-奥硝唑通过席夫碱键共价连接成胶，获得了可根据感染程度按需释放抗生素的药物凝胶，合成简易，抗菌谱广，抗菌效率高，且凝胶的强度、药物的释放速率均可通过其中药物的含量来进行调节。本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种可控释放的抗生素复合水凝胶的制备方法，其包括如下步骤：以带氨基末端的1代聚酰胺-胺树形高分子化合物对奥硝唑进行修饰，得到修饰后的奥硝唑；将天然多糖进行氧化，得到表面含有醛基的天然多糖；将氨基糖苷类抗生素、所述修饰后的奥硝唑与表面含有醛基的天然多糖通过席夫碱键进行交联，得到所述可控释放的抗生素水凝胶。氧化的天然多糖高分子与氨基糖苷抗生素、G1奥硝唑之间通过席夫碱键交联成胶，交联机理如下：本专利技术中，成胶的温度为室温。本专利技术中，可以通过调节氨基糖苷类抗生素、G1奥硝唑的含量来调节水凝胶的凝胶化时间，所述天然多糖-G1奥硝唑水凝胶、天然多糖-氨基糖苷类抗生素-G1奥硝唑复合水凝胶的凝胶化时间为1秒至60分钟之间，优选地为10秒至15分钟；进一步优选地为1分钟。凝胶化时间与多糖高分子的醛基化比例以及氨基糖苷类抗生素分子、G1-奥硝唑结构中的氨基数有关，醛基化比例越高，凝胶化时间越短；抗生素分子中氨基数越多，凝胶化时间也会缩短。本专利技术还提出了一种由上述制备方法制备得到的天然多糖-G1奥硝唑水凝胶、天然多糖-氨基糖苷类抗生素-G1奥硝唑复合水凝胶，所述水凝胶由氨基糖苷类抗生素、G1奥硝唑通过席夫碱键与氧化的天然多糖高分子原位交联，所得水凝胶呈现出明显的微观多孔结构。本专利技术中，所述天然多糖-G1奥硝唑水凝胶、天然多糖-氨基糖苷类抗生素-G1奥硝唑复合水凝胶的机械强度可通过改变多糖高分子和氨基糖苷类抗生素或G1奥硝唑的浓度比例来进行调节，也可以通过调节氨基糖苷类抗生素药物、G1奥硝唑的含量来调节水凝胶的机械强度；所述水凝胶的存储模量位于10帕至10000帕之间，优选地为数十帕至数千帕之间，可用于制备多种剂型。本专利技术中，所制得的天然多糖-G1奥硝唑水凝胶、天然多糖-氨基糖苷类抗生素-G1奥硝唑复合水凝胶具有良好的组织粘附性能，十分适合于在皮肤敷料等组织工程中进行应用。本专利技术中，所制得的天然多糖-G1奥硝唑水凝胶、天然多糖-氨基糖苷类抗生素-G1奥硝唑复合水凝胶可对细菌增殖所产生的酸性环境做出响应而降解，从而释放出抗生素药物，且释放速率可通过改变氨基糖苷类抗生素药物、G1-奥硝唑在凝胶中的质量百分比来调节，即，可以通过调节氨基糖苷类抗生素药物、G1-奥硝唑的含量来调节水凝胶的降解速率，也可通过调节氨基糖苷类抗生素药物、G1-奥硝唑的含量来调节药物的释放速率。氨基糖苷类抗生素药物、G1-奥硝唑的释放半周期可调节为1小时至数月，适用于多种不同的给药情况。作为优选方案，所述天然多糖高分子选自葡聚糖、壳聚糖、海藻酸、透明质酸、纤维素、木质素、软骨素、糖胺聚糖、淀粉、果胶、甘露聚糖中的至少一种。优选地，所述天然多糖为葡聚糖，其化学结构式如式II所示：式(II)中，n是多糖高分子的重复单元数，为1～100000，更优选地为300～400。本专利技术中，氧化的天然多糖高分子获得的方式为，天然多糖高分子在氧化剂存在的条件下，被氧化为氧化的天然多糖高分子，使其分子结构中生成醛基，其中，所述氧化剂为高碘酸钠等。氧化的右旋糖酐的结构如式(III)所示：式III中，x为醛基化的比例，为5～95％，更优选地为40～60％。作为优选方案，所述氨基糖苷类抗生素药物选自奈替米星、异帕米星、卷曲霉素、核糖霉素、西索米星、安普霉素、阿米卡星、卡那霉素、庆大霉素、巴龙霉素、妥布霉素、新霉素中的至少一种。本专利技术中，所述氨基糖苷类抗生素为由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可控释放的抗生素复合水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以带氨基末端的1代聚酰胺‑胺树形高分子化合物对奥硝唑进行修饰，得到修饰后的奥硝唑；将天然多糖进行氧化，得到表面含有醛基的天然多糖；将氨基糖苷类抗生素、所述修饰后的奥硝唑与表面含有醛基的天然多糖通过席夫碱键进行交联，得到所述可控释放的抗生素水凝胶。

【技术特征摘要】
2018.11.09 CN 20181133412291.一种可控释放的抗生素复合水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以带氨基末端的1代聚酰胺-胺树形高分子化合物对奥硝唑进行修饰，得到修饰后的奥硝唑；将天然多糖进行氧化，得到表面含有醛基的天然多糖；将氨基糖苷类抗生素、所述修饰后的奥硝唑与表面含有醛基的天然多糖通过席夫碱键进行交联，得到所述可控释放的抗生素水凝胶。2.如权利要求1所述的可控释放的抗生素水凝胶的制备方法，其特征在于，所述天然多糖高分子选自葡聚糖、壳聚糖、海藻酸、透明质酸、纤维素、木质素、软骨素、糖胺聚糖、淀粉、果胶、甘露聚糖中的至少一种。3.如权利要求1所述的可控释放的抗生素水凝胶的制备方法，其特征在于，所述氨基糖苷类抗生素为由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素，分子结构中含有至少2个氨基基团，通式如式IV所示：式I中，R1，R2，R3，R4，R5为H或者烷基，R6，R7，R8为羟基或烷基羟基，优选地，所述氨基糖苷类抗生素选自奈替米星、异帕米星、卷曲霉素、核糖霉素、西索米星、安普霉素、阿米卡星、卡那霉素、庆大霉...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖建如，胡婧婧，蔡小攀，程义云，赵越超，
申请(专利权)人：上海长征医院，华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31