3-羟基丁酸单独或组合用于治疗重症监护治疗制造技术

本发明专利技术大体上涉及用于治疗或预防危重病肌病和危重病多发性神经病以及由包括败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病的危重病引起的危重病肌病和危重病多发性神经病的方法和组合物，并且特别涉及肠胃外给养或肠内给养与3‑羟基丁酸的组合的用途。

3-hydroxybutyric acid alone or in combination for intensive care

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3-羟基丁酸单独或组合用于治疗重症监护治疗
本专利技术大体上涉及治疗用方法和组合物，用于改善或预防败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病、危重病肌病和危重病多发性神经病，并且特别涉及肠胃外给养或肠内给养与羧酸的组合的用途。
技术介绍
危重病被定义为需要重要器官支持，否则即将死亡的任何急性医学病症。无论是由败血病、严重败血病、败血性休克、创伤、大手术还是其它危重病所引发，患者都可能患有危重病肌病和/或危重病多发性神经病，这是被称为重症监护病房(ICU)获得性衰弱(ICUAW)的临床表现(KressJP,HallJB2014NEJM370(17):1626-35)。ICUAW的患病率根据研究群体而有所不同，但是高达80％的ICU患者似乎患有肌肉萎缩和/或肌肉无力。ICUAW与机械通气撤机障碍、延迟康复和长期住院治疗、晚期死亡以及幸存者的功能结果受损更严重有关。在急性危重病期间肠胃外提供常量营养素并不能预防肌肉无力并且实际上可能经由进一步抑制自噬肌纤维质量控制而发挥有害作用(Hermans等,2013LancetRespirMed1(8):621-9；DerdeS等,2012CritCareMed40(1):79-89)。然而，尽管过去几十年在了解包括败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病、危重病肌病和危重病多发性神经病的危重病方面取得了重大进展，但是仍然没有有效的治疗措施来治疗这些病症或减轻与它们相关的症状，如ICUAW。因此，需要用于治疗败血病、严重败血病、伴有败血性休克的严重败血病、危重病肌病和危重病多发性神经病的新的方法和组合物。专利技术内容因此，本专利技术的一个目的是提供用于治疗败血病、严重败血病、败血性休克、危重病肌病和危重病多发性神经病的方法和组合物。本专利技术的另一个目的是减少与败血病、严重败血病、败血性休克、危重病肌病和危重病多发性神经病相关的发病率，并且更优选地，减少与它们相关的肌肉无力。根据本专利技术的另一个方面，上述方法用于治疗与危重病相关的症状，所述危重病包括但不限于败血病、严重败血病、败血性休克、危重病肌病和危重病多发性神经病。本专利技术部分基于以下发现：危重病和/或败血病、严重败血病、败血性休克、危重病肌病和危重病多发性神经病可至少在一定程度上通过含有羧酸，更优选3-羟基丁酸的组合物与肠内给养或肠胃外给养的组合得以预防、治疗或治愈。根据下文给出的详细描述，本专利技术的进一步适用范围将变得显而易见。然而，应当了解的是，虽然详细描述和具体实施例表明了本专利技术的优选的实施方式，但是所述详细描述和所述具体实施例仅是以说明的方式给出的，这是因为根据该详细描述，落入本专利技术的精神和范围内的各种变化方案和改动方案对于本领域技术人员来说将变得显而易见。应当了解的是，上述一般描述和随后的详细描述都仅是示例性的和说明性的而不限制要求保护的本专利技术。本专利技术涉及一种用于改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的治疗方法，所述方法包括向有需要的受试者给予组合物，所述组合物包含1)3-羟基-丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯。危重病多发性神经病和危重病肌病是危重病患者中发生的弥漫性、对称性、弛缓性肌肉无力的重叠综合征，并且累及所有四肢和横隔膜而相对保留颅神经。对于本专利技术来说合适的盐的实例是药学上可接受的或依照食品法可接受的(R)-3-羟基丁酸钠盐或(S)-3-羟基丁酸钠，并且对于本专利技术来说合适的酯的实例是药学上可接受的或依照食品法可接受的(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基-丁酯。对于本专利技术来说合适的向有需要的受试者给药的实例是肠胃外给予肠胃外组合物，所述组合物包含1)3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯；或肠内给予肠内组合物，所述组合物包含1)3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯。所述递送可以是连续的或作为推注。本文描述的本专利技术的一个方面涉及一种用于改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的治疗方法，所述方法包括向有需要的受试者给予组合物，所述组合物包含1)3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，其中所述使用3-羟基丁酸治疗是使用连续或多剂量方案以每24小时每千克患者体重0.08g至每千克患者体重4.13g的剂量范围进行的。本文描述的本专利技术的另一个方面涉及一种用于改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的治疗方法，所述方法包括向有需要的受试者给予组合物，所述组合物包含1)3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，其中所述使用3-羟基丁酸治疗是使用连续或多剂量方案以每24小时每千克患者体重0.8mmol至每千克患者体重39.7mmol的剂量范围进行的。本文描述的本专利技术的又一个方面涉及一种用于改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的治疗方法，所述方法包括向有需要的受试者给予组合物，所述组合物包含1)3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，其中所述使用3-羟基丁酸治疗是用每24小时每千克患者体重0.08g至每千克患者体重4.13g的连续或推注、肠胃外或肠内剂量范围进行的。在一些实施方式中，该用于改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的治疗是使用3-羟基丁酸以每24小时每千克患者体重0.8mmol至每千克患者体重39.7mmol的连续或推注、肠胃外或肠内剂量范围进行的。在一些其它实施方式中，该用于改善或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的治疗是使用3-羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由以下组成的组中的3‑羟基丁酸：3‑羟基丁酸，它的对映体(R)‑3‑羟基丁酸、(S)‑3‑羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐，例如(R)‑3‑羟基丁酸钠盐或(S)‑3‑羟基丁酸钠，或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，例如(R)‑3‑羟基丁酸(R)‑3‑羟基丁酯，用于在患者中治疗以预防或改善危重病肌病(2016/17 ICD‑10‑CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17 ICD‑10‑CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的方法中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.08.01 LU 100353;2016.12.23 US 62/438,7711.一种由以下组成的组中的3-羟基丁酸：3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐，例如(R)-3-羟基丁酸钠盐或(S)-3-羟基丁酸钠，或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯，例如(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯，用于在患者中治疗以预防或改善危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的方法中。2.根据权利要求1所述的供使用的3-羟基丁酸，其中所述使用所述3-羟基丁酸的治疗是使用连续或多剂量方案以每24小时每千克患者体重0.08g至每千克患者体重4.13g的剂量范围进行的。3.根据权利要求1所述的供使用的3-羟基丁酸，其中所述使用所述3-羟基丁酸的治疗是使用连续或多剂量方案以每24小时每千克患者体重0.8mmol至每千克患者体重39.7mmol的剂量范围进行的。4.根据权利要求1所述的供使用的3-羟基丁酸，其中所述使用所述3-羟基丁酸的治疗是使用每24小时每千克患者体重0.08g至4.13g的连续或推注、肠胃外或肠内剂量范围进行的。5.根据权利要求1所述的供使用的3-羟基丁酸，其中所述使用所述3-羟基丁酸的治疗是使用每24小时每千克患者体重0.8mmol至每千克患者体重39.7mmol的连续或推注、肠胃外或肠内剂量范围进行的。6.根据权利要求1至6中任一项所述的供使用的3-羟基丁酸，其中所述3-羟基丁酸以约1.6mmol/kg至79.3mmol/kg，优选约1.6mmol/kg至31.7mmol/kg，更优选约3.2mmol/kg的日剂量给予患者。7.根据权利要求1至6中任一项所述的供使用的3-羟基丁酸，其中所述3-羟基丁酸在与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物一起并且以单独剂量配制或与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物分开并且以单独剂量配制的联合疗法中，所述提供化学能的常量营养素或热量有机化合物包括以下三个常量营养素组之一中的至少一个常量营养素成员或以下三个常量营养素组中的两个各自中的至少一个常量营养素成员或以下三个常量营养素组中的每一个中的至少一个常量营养素成员：1)由氨基酸、肽和蛋白质或其组合组成的常量营养素组；和2)由脂肪酸、甘油、甘油酯和甘油三酯或其组合组成的常量营养素组；和3)由单糖、二糖、低聚糖和多糖或其组合组成的常量营养素组。8.根据权利要求1至6中任一项所述的供使用的3-羟基丁酸，其中所述3-羟基丁酸在与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物一起并且以单独剂量配制或与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物分开并且以单独剂量配制的联合疗法中，所述提供化学能的常量营养素或热量有机化合物包括以下三个常量营养素组之一中的至少一个常量营养素成员或以下三个常量营养素组中的两个各自中的至少一个常量营养素成员或以下三个常量营养素组中的每一个中的至少一个常量营养素成员：1)由氨基酸、肽和蛋白质或其组合组成的常量营养素组；和2)由脂肪酸、甘油、甘油酯和甘油三酯或其组合组成的常量营养素组；和3)由单糖、二糖、低聚糖和多糖或其组合组成的常量营养素组。9.根据权利要求1至6中任一项所述的供使用的3-羟基丁酸，其中所述3-羟基丁酸在与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物一起并且以单独剂量配制或与提供化学能的常量营养素或热量有机化合物分开并且以单独剂量配制的联合疗法中，所述提供化学能的常量营养素或热量有机化合物包括以下三个常量营养素组之一中的至少一个常量营养素成员或以下三个常量营养素组中的两个各自中的至少一个常量营养素成员或以下三个常量营养素组中的每一个中的至少一个常量营养素成员：1)由氨基酸、肽和蛋白质或其组合组成的常量营养素组；和2)由脂肪酸、甘油、甘油酯和甘油三酯或其组合组成的常量营养素组；和3)由单糖、二糖、低聚糖和多糖或其组合组成的常量营养素组。10.根据权利要求1至9中任一项所述的供使用的3-羟基丁酸，其中所述患者具有低于24.9的BMI。11.根据权利要求1至9中任一项所述的供使用的3-羟基丁酸，其中所述患者是具有18.5至24.9的BMI的正常体重的患者。12.根据权利要求1至9中任一项所述的供使用的3-羟基丁酸，其中所述患者是具有低于18.5的BMI的体重过轻的患者。13.根据权利要求1至9中任一项所述的供使用的3-羟基丁酸，其还包含一种或多种药学上可接受的或依照食品法可接受的佐剂、载体、赋形剂和/或稀释剂。14.一种包装或组合物，其用于治疗或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的联合疗法中，所述包装或组合物包含：3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上或依照食品法可接受的盐例如(R)-3-羟基丁酸钠盐或(S)-3-羟基丁酸钠，或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯例如(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯；和常量营养素混合物，所述常量营养素混合物包含以下三个常量营养素组之一中的至少一个常量营养素成员或以下三个常量营养素组中的两个各自中的至少一个常量营养素成员或以下三个常量营养素组中的每一个中的至少一个常量营养素成员：1)由氨基酸、肽和蛋白质或其组合组成的组中的常量营养素；和2)由脂肪酸、甘油、甘油酯和甘油三酯或其组合组成的组中的常量营养素；和3)由单糖、二糖、低聚糖和多糖或其组合组成的组中的常量营养素。15.根据权利要求14所述的包装或组合物，其用于治疗或预防危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)、危重病多发性神经病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)或危重病神经肌肉病(CINM)的病症的联合疗法中，其中所述病症通过由以下疾病组成的组中的病症引发、诱发或增强：败血病(2016/17ICD-10-CM诊断编码A41.9)、严重败血病(2016/17ICD-10-CM诊断编码R65.2)和伴有败血性休克的严重败血病(2016/2017ICD-10-CM诊断编码R.65.21)。16.根据权利要求14至15中任一项所述的包装或组合物，其用于联合疗法中以预防或改善由危重病肌病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G72.81)或危重病神经肌肉病(2016/17ICD-10-CM诊断编码G62.81)病症引发、诱发或增强的肌肉无力(2017ICD-10-CM诊断编码M62.81)。17.根据权利要求14至16中任一项所述的用于联合疗法中的包装或组合物，其中所述包装或组合物包含：3-羟基丁酸，它的对映体(R)-3-羟基丁酸、(S)-3-羟基丁酸或对映体混合物，或其药学上可接受的或依照食品法可接受的盐例如(R)-3-羟基丁酸钠盐或(S)-3-羟基丁酸钠，或药学上可接受的或依照食品法可接受的酯例如(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯；和常量营养素混合物，所述常量营养素混合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：克洛伊·古森斯，莱斯·朗古谢，格里特·范登伯格，伊尔瑟·范胡蕾比克，
申请(专利权)人：鲁汶大学，
类型：发明
国别省市：比利时,BE