与肝脏脂肪变性相关的排卵过少的治疗制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗得益于肝脏和/或内脏脂肪减少的状况的方法和组合物，例如青春期少女或育龄妇女患有的多囊卵巢综合症，涉及到螺旋内酯甾酮、吡格列酮和二甲双胍的使用。

Treatment of oligovultion associated with hepatic steatosis

The present invention relates to a method and composition for treating conditions benefiting from reduced liver and/or visceral fat, such as polycystic ovary syndrome (PCOS) in adolescent girls or women of childbearing age, involving the use of spironolactone, pioglitazone and metformin.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与肝脏脂肪变性相关的排卵过少的治疗
本专利技术涉及一种用于治疗或预防PCOS和PCOS类似症状的方法和组合物，包括低排卵率造成的生育能力低下的治疗或预防，所述低排卵率与青春期少女或育龄妇女患有的与肝脏脂肪变性相关。
技术介绍
高胰岛素血症性雄激素过多是导致诊断为多囊卵巢综合症(PCOS)的症状，是青春期少女患有多毛症、痤疮、皮脂溢和月经失调的最常见的原因。1术语‘高胰岛素血症性雄激素过多’可以代替术语‘多囊卵巢综合症’，这一点被美国国立卫生研究院(NIH)的研究小组批评为聚焦于诊断该综合症的标准是既不必要也不充分的。卵巢雄激素过多似乎最常起源于脂肪组织中，特别是肝脏中，绝对的或相对的脂肪过剩，进而将导致胰岛素血症和促性腺激素分泌的提高。2,3另外，低排卵雄激素过多是女性生育能力低下的主要原因，其也与肝脏脂肪变性有关，而与肥胖无关。对于青春期少女患有的高胰岛素血症性雄激素过多症没有被认可的疗法。主要建议是通过生活方式措施降低身体肥胖。4,5广泛认可的一种做法是增加口服的雌孕激素避孕药(OC)。5,6对于那些并不是性活跃的雄激素过多的女孩，另一种方法是增加胰岛素增敏药物。7,8迄今为止，对这两种方法在患有雄激素过量的女孩中的比较研究表明，胰岛素增敏赋予了更多正常化的影响，包括对内脏的肥胖标志物、低级别炎症和心血管健康，以及作为细胞老化标志物的白细胞端粒长度。9-12然而，由于被测试的药物(如氟他胺和醋酸环丙孕酮)在许多国家都不可用，这些数据具有有限的实用性。5,9,10
技术实现思路
本专利技术公开对广泛认可的OC和那些新的增敏疗法的效果进行比较的首次随机研究，所述新的增敏疗法涉及在服用或未服用口服避孕药的患有高胰岛素血症性雄激素过多症的青春期少女中施用低剂量组合的螺旋内酯甾酮-吡格列酮-二甲双胍(SPIOMET)。意外地发现，与以往研究中报道的替代胰岛素增敏疗法的研究效果相比，本专利技术的SPIOMET疗法，在更大程度上降低了内脏和肝脏的脂肪含量。另外，在治疗后一年，没有观察到本专利技术的SPIOMET疗法对于内脏和肝脏的积极效应发生逆转。这一发现特别令人感兴趣，内脏，特别是肝脏脂肪在PCOS的表型中产生关键作用。本专利技术的疗法对于患有与肝脏脂肪变性相关的雄激素过多(PCOS)的青春期少女或年轻女性的排卵率具有持续的显著效果，并且，在治疗结束后，这种积极效果也持续存在。因此，本专利技术的主要目的是有助于PCOS和PCOS类似症状的治疗，包括青春期少女或育龄妇女患有的由与肝脏脂肪变性相关的低排卵率造成的生育能力低下的治疗或预防。本专利技术的第一方面是一种药物组合物，包括螺旋内酯甾酮、吡格列酮和二甲双胍，用于治疗PCOS和PCOS类似症状，包括青春期少女或育龄妇女患有的由与肝脏脂肪变性相关的低排卵率造成的生育能力低下的治疗或预防。本专利技术的另一方面是一种治疗PCOS和PCOS类似症状的方法，包括青春期少女或育龄妇女患有的由与肝脏脂肪变性相关的低排卵率造成的生育能力低下的治疗或预防，所述方法包括螺旋内酯甾酮、吡格列酮和二甲双胍的组合施用。本专利技术的再一方面是一种药物传送形式，优选口服传送形式，在所述传送形式的每个个体单元中包括螺旋内酯甾酮、吡格列酮和二甲双胍。更优选所述传送形式的每个个体单元，优选口服传送形式，包括螺旋内酯甾酮、吡格列酮和二甲双胍中的每一个的每日所需剂量。详细描述附图说明图1：与治疗中肝脏脂肪的变化有关的在治疗后12+12周内的推断排卵数，以及与睾丸甾体血症治疗前后的变化有关的在治疗后12+12周内的推断排卵数。来自于OC女孩们(N＝17)的结果以黑色圆圈表示，来自于SPIOMET女孩们的结果以白色圆圈(N＝17)表示。P和R值来自于皮尔森相关系数。图2：接受了12个月的OC或SPIOMET治疗的患有PCOS的青春期女孩的月经史、唾液孕酮和推断排卵的具有代表性的治疗后范例。数据是在治疗后的3-6个月之间的12周(加两周的月经史)的两个时间窗口中收集的，以及再一次在治疗后的9-12个月。具有相同月经史的女孩可能有明显不同的排卵率。图3：接受了12个月的OC(黑色圆圈，N＝17)或低剂量SPIOMET(白色圆圈，N＝17)治疗，并在随后保持12个月不治疗的患有PCOS的青春期女孩的肝脏脂肪和自由雄激素血症Z分数。对于肝脏脂肪，OC与SPIOMET具有相反的作用；和SPIOMET相比，OC更快地降低了自由雄激素血症，但随后具有更快的反弹。结果表示为平均数和SEM。P值是指子群(0-24个月)间的差异。X轴上的符号(*p<0.05,&p<0.01,#p<0.001)是指0-6个月之间、12-18个月之间的差异性变化。图4：是表示用于治疗或预防青春期少女患有的由与肝脏脂肪变性相关的低排卵率造成的生育能力低下的本专利技术的治疗方法的示意图。图5：是表示用于治疗或预防育龄妇女患有的由与肝脏脂肪变性相关的低排卵率造成的生育能力低下的本专利技术的治疗方法的示意图。图6：是表示实施例1的研究过程的流程图。图7：是表示患有多囊卵巢综合症的青春期女孩的治疗后排卵的极端模式。内容在本专利技术中，螺旋内酯甾酮是指具有如下所示结构的合成甾体化合物及其衍生物。在大多数国家，螺旋内酯甾酮在被称为的药物制剂中销售。螺旋内酯甾酮的结构式为：螺旋内酯甾酮的系统名称是：7α-(乙酰硫基)-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-木香内酯，或17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸,γ-乙酸乙酯在本专利技术中，吡格列酮是指具有如下所示结构的噻唑烷二酮类化合物及其衍生物。在大多数国家，吡格列酮在被称为的药物制剂中销售。吡格列酮的结构式为：吡格列酮的系统名称是：(RS)-5-(4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基苄基]噻唑烷-2,4-二酮。在本专利技术中，二甲双胍指具有如下所示结构的化合物及其衍生物。在大多数国家，二甲双胍在被称为或的药物制剂中销售。二甲双胍的结构式为：二甲双胍的系统名称是：N,N-二甲基亚氨基二碳亚胺二酰胺(N,N-Dimethylimidodicarbonimidicdiamid)在本专利技术中，排卵率是指在一段给定的时间内，例如三个月，自然排卵的发生。低排卵率是指每月排卵低于0.7的情况，例如低于0.6，例如低于0.5或低于0.4。在本专利技术中，肝脏脂肪变性是指与在肝脏中的脂肪积累相关的状况。在本专利技术的特定背景下，肝脏脂肪变性和饮酒无关，本专利技术所述的这一类型的肝脏脂肪变性通常被称为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在人类中，女性的生育高峰在20至30年龄段的初期和中期，在这之后开始缓慢下降，在35左右时发生更加急剧地下降。更年期或停经通常发生在40至50年龄段和50至60年龄段，这标志着生育能力的停止。因此，在本专利技术中，育龄优选指20岁至45岁之间的年龄，更优选指20岁至35岁之间的年龄。青春期少女或女性的排卵过少雄激素过多(根据NIH可以用于指多囊卵巢综合症[PCOS]的另一个术语)是生育能力低下的主要原因，并且与肝脏脂肪变性有关，而与肥胖无关。进一步的，多囊卵巢综合症与下列症状的发生有关：多毛症、痤疮、皮脂溢和月经失调。尚不清楚早期干预是否影响治疗后的自发排卵。然而，在本专利技术的内容中，专利技术人发现，对患有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包括螺旋内酯甾酮、吡格列酮和二甲双胍，用于治疗得益于肝脏和/或内脏脂肪减少的状况。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.27 GB 1518979.81.一种药物组合物，包括螺旋内酯甾酮、吡格列酮和二甲双胍，用于治疗得益于肝脏和/或内脏脂肪减少的状况。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，用于治疗青春期少女或育龄妇女患有的得益于肝脏和/或内脏脂肪减少的状况。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述状况选自包括多囊卵巢综合症、代谢性肥胖正常体重综合症、代谢综合症、肥胖或超重的组。4.一种药物组合物，包括螺旋内酯甾酮、吡格列酮和二甲双胍，用于预防或治疗青春期少女或育龄妇女患有的多囊卵巢综合症。5.一种药物组合物，包括螺旋内酯甾酮、吡格列酮和二甲双胍，用于预防或治疗青春期少女或育龄妇女患有的肝脏脂肪变性相关的低排卵率。6.根据权利要求1-5所述的药物组合物，其特征在于，以单独的单一传送形式，依次施用螺旋内酯甾酮、吡格列酮和二甲双胍。7.根据权利要求1-5所述的药物组合物，其特征在于，以单一的传送形式，施用螺旋内酯甾酮、吡格列酮和二甲双胍中的两种，以及以单独的传送形式施用剩余的化合物。8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于，所述单一的传送形式是同时施用或在彼此的5分钟至1小时内施用，优选为在彼此的15分钟至30分钟内施用。9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述肝脏脂肪变性与超重或肥胖无关。10.根据权利要求5或9所述的药物组合物，其特征在于，所述青春期少女或育龄妇女表现出雄激素过多。11.根据权利要求5、9或10所述的药物组合物，其特征在于，所述青春期少女或育龄妇女表现出高胰岛素血症、低脂联素、高C-反应蛋白水平和/或高促性腺激素水平。12.根据权利要求5、9、10或11所述的药物组合物，其特征在于，所述青春期少女或育龄妇女表现出内脏脂肪过多和/或血脂异常。13.根据权利要求2至12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述青春期少女或育龄妇女施用口服或非口服避孕用具。14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述非口服避孕用具是子宫内避孕用具。15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的每日剂量包括25至100mg螺旋内酯甾酮。16.根据权利要求1至15中的任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的每日剂量包括5至15mg吡格列酮。17.根据权利要求1至16中的任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的每日剂量包括500至1500mg二甲双胍。18.一种用于治疗得益于肝脏和/或内脏脂肪减少的状况的方法，所述方法包括螺旋内酯甾酮、吡格列酮和二甲双胍的联合施用。19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，用于治疗青春期少女或育龄妇女患有的得益于肝脏和/或内脏脂肪减少的状况。20.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于，所述状况选自包括多囊卵巢综合症、代谢性肥胖正常体重综合症、代谢综合症、肥胖或超重的组。21.一种用于预防或治疗青春期少女或育龄...

【专利技术属性】
技术研发人员：洛尔德斯·伊巴涅斯，佛朗西斯·德杰埃尔，
申请(专利权)人：鲁汶大学，圣胡安德申医院，
类型：发明
国别省市：比利时,BE