当本发明专利技术的治疗采用溶血栓剂与用于与治疗癌症患者时相比剂量降低的低剂量的溶血栓剂和血管内皮生长因子受体信号转导(VEGF‑RST)抑制剂联用时，经历脑缺血的受试者的治疗得到改善。还通过配制在室温下长期稳定的蛋白质药物、提供适合该方法的剂量、以及通过将治疗剂与用于血脑屏障完整性的定点照护诊断相结合，也改进了该治疗，使其能定点照护使用。
Drug regimens for the treatment of cerebral ischemia
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗脑缺血的药物方案相关申请的交叉引用本申请要求2017年1月5日提交的美国临时申请第62/442,826号和2017年3月10日提交的第62/470,086号的优先权，其通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及生理病症的生物标志物领域，涉及治疗经历脑缺血、在药理性或机械性溶血栓后有出血性转化风险的患者的方法和用于实施该方法的试剂盒。特别是，本专利技术涉及有效剂量的、提供短暂而非长期抑制的血管内皮生长因子(VEGF)受体介导的信号转导(VEGF-RST)抑制剂。本专利技术还涉及稳定蛋白质药物以消除对冷冻储存的需求，以及以减少氧自由基损伤并且减少通过注射递送时的蛋白质聚集的方式对药物的包装。本专利技术还涉及机械性溶血栓中的改进。
技术介绍
PCT申请PCT/JP2010/062631，公开号为WO2011/013668，在美国以美国序列号13/359,281(现为美国专利号8,652,476和9,439,961)的部分继续申请，描述了一种用于治疗人的脑梗死或缺血的改进的方法，其通过在脑缺血的急性期(被认为是脑梗死发作后的6小时内)施用溶血栓干预和VEGF-RST抑制剂的组合。这将治疗窗口从3小时延长到6小时。提供抑制VEGF-RST的药剂改善了溶血栓剂在这种治疗的增强时间窗口内的出血性影响。该治疗扩大了溶血栓疗法的适格群体，包括扩大了施用溶血栓剂的益处超过风险的时间窗口。然而，这些文献表明VEGF-RST抑制剂的剂量水平不受限制并且建议高剂量的抗VEGF抗体抑制剂——在用于治疗癌症的范围内。有关此类方案的研究已经发表。Zhang,Z.G.等在《临床调查杂志(J.Clin.Invest.)》(2000)106:829–838中，在大鼠模型中，在中风诱导后早期(1小时)和晚期(48小时)施用结合VEGF的抗体。使用哈佛泵(哈佛仪器公司(HarvardApparatus)；南纳蒂克，马萨诸塞州，美国)，以1mg/kg的剂量、4小时间隔向大鼠静脉输注rhVEGF165(基因泰克公司(GenentechInc.)，旧金山，加利福尼亚州，美国)。早期给药是有害的，而晚期给药是有益的。改善tPA毒性所需的抗VEGF抗体的剂量水平基于多克隆抗体RB-222：Kanazawa,M.等，《脑血流与代谢杂志(JCerebBloodFlowMetab)》(2011)31:1461-74。之后的研究也基于多克隆抗血清，并通过调节MMP的表达显示BBB破坏的减弱。Zhang,H-T.等，《分子医学报告(MolMedRep.)》(2017)15:57-64。脑梗死发作的时间通常难以确定，因为当时对象未受到医学照看。此外，有栓塞性中风的对象中的血-脑屏障(BBB)受损是溶血栓后的出血的风险因素。如本专利技术人在WO2015/138974中所述，BBB完整性受扰的严重程度和时期的确定可以通过使用血液中存在的BBB完整性标志物来完成。Marchi,N.等在《神经科学神经病学研究(Res.Neurol.Neurosci.)》(2002)20:1-13的论文、其相应的专利U.S.7,144,708和U.S.6,884,591及其之后的作为WO2012/154889公布的PCT申请描述了合适的标志物。这些文献描述了用于诊断对象中血-脑屏障通透性的方法，包括测定血液中的S100B或其二聚体的总水平，其中，升高的S100B或其二聚体水平表明BBB通透性。另见Zhou,S.等，《神经内科研究(Neurolog.Res.)》(2016)38:327-332。文献中描述了多种溶血栓干预，其是抑制VEGF-RST的多种方法。例如，溶血栓干预可包括纤溶酶原激活剂如组织纤溶酶原激活剂剂(tPA)、尿激酶、链激酶或其类似物，其他纤溶酶原激活剂如来自吸血蝙蝠或来自真菌如SMTP-7，或机械的破坏或移除血栓。VEGF-RST的抑制剂可以是VEGF或VEGF-R的特异性结合配偶体，或抑制VEGF从血小板中释放的化合物，或破坏来自活化的VEGF-R的信号转导的化合物例如酪氨酸激酶抑制剂。最严重的中风也从溶血栓疗法中获益最多。然而，严重的中风对于破坏BBB的风险也更高，tPA加剧了这种破坏。因此，由于出血的风险，目前只有百分之几的中风患者使用类似tPA的溶血栓剂，其在中风超过3小时后给予时会加重症状。通过可用于降低tPA毒性的辅助疗法，可从这种治疗中受益的患者群体显著增加。由于最近的研究表明中风通常在醒来之前发生，因此这延伸到患有“唤醒性”中风的患者。Rubin，M.W.等，《神经科医师(TheNeuroHospitalist)》(2015)5:161-172。目前，在医院进行CT扫描后，对tPA使用的适当性进行评估，与溶血栓剂的最佳早期施用相比，这导致治疗大幅延迟。在使用配备便携式CT扫描仪的救护车以减少诊断延迟的研究中，选择溶血栓干预而不是标准治疗，使所需的时间大大减少，不会增加不良事件；Walter，S.，《柳叶刀神经病学(LancetNeurology)》(2012)11:397-404；Ebinger，M.，JAMA(2014)311:1622-1631。虽然这项工作已经确立了基于改进的诊断技术的早期干预的效用，但是使用CT扫描仪装备所有救护车的成本是令人望而却步的。适合于即时的测定法的开发提供了对tPA有益的可能的早期诊断，这有助于在到达医院之前在救护车中治疗大部分中风患者。本专利技术有助于基于救护车的治疗。利用这种改进的诊断方法，在患者中使用溶血栓剂产生所需的治疗效果可以从推定的中风患者的不到5％增加到超过25％。以上文献以及本文引用的所有其他文献均通过引用并入。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及一种减少人类患者中脑缺血事件引起的神经元损伤的治疗方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的溶血栓剂和有效量的血管内皮生长因子(VEGF)受体介导的信号转导(VEGF-RST)的抑制剂，其中所述抑制剂的有效剂量提供急性抑制但不长期抑制。通常，抑制剂的有效量在用于治疗癌症剂量的0.1至5％的范围内。在中风背景中以适当的剂量水平使用VEGF-RST抑制剂提供了降低tPA毒性的有效途径。由于本文中的目标是VEGF活性的急性阻断，所需的剂量定性地小于用于治疗期望延长的药理学活性的癌症的剂量。低剂量VEGF-RST抑制剂的正常清除将确保其在VEGF作为有益因素的长期重塑阶段之前很好地降低至低于药理学活性水平。关于VEGF-RST抑制剂，对VEGF的抗体目前用于治疗癌症，其中需要长期抑制VEGF活性，并且剂量基于实现有效的血液水平数周。为改善中风患者溶栓药物的毒性，仅需短期抑制(理想情况下，48小时)。类似地，其他VEGF-RST抑制剂，例如包括如的激酶抑制剂，也用于癌症治疗，其中需要长期治疗。另一方面，本专利技术涉及一系列因素，它们允许经历脑缺血的患者的即时治疗，包括在通过救护车运输期间的治疗。通过本专利技术提供的创新在调整VEGF-RST抑制剂的剂量以外，还包括通过合适的包装和稳定技术稳定待施用的药物，并通过评估血液中的标志物指示血脑屏障(BBB)的崩溃来确定患者对治疗的适用性。关于储存，用于治疗的组合通常包括两种生物制剂，溶血栓剂和VEGF-RST抑制剂，如抗血管内皮生长因子受体(VEGF本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种减少人类患者中脑缺血事件引起的神经元损伤的治疗方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的溶血栓剂和有效量的血管内皮生长因子(VEGF)受体介导的信号转导(VEGF‑RST)的抑制剂，其中所述抑制剂的有效剂量提供急性抑制但不长期抑制。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.05 US 62/442,826;2017.03.10 US 62/470,0861.一种减少人类患者中脑缺血事件引起的神经元损伤的治疗方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的溶血栓剂和有效量的血管内皮生长因子(VEGF)受体介导的信号转导(VEGF-RST)的抑制剂，其中所述抑制剂的有效剂量提供急性抑制但不长期抑制。2.如权利要求1所述的方法，其中VEGF-RST抑制剂是特异性结合VEGF或结合VEGF-R并对其具有拮抗作用的抗体或其抗原结合片段，或是抗体模拟物，或是与VEGF-R信号传导相关的激酶的抑制剂。3.如权利要求1所述的方法，其中所述抑制剂的有效量在用于治疗癌症的剂量的0.1至5％的范围内。4.如权利要求1所述的方法，其中抗体抑制剂的有效量在每70kg患者0.1-2.5mg的范围内，其中抗体片段或抗体模拟物的值通过所述片段或模拟物的分子量与完整抗体的分子量的比率降低。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其还包括进行由所述缺血事件引起的血-脑屏障(BBB)完整性丧失的检测。6.如权利要求5所述的方法，其中所述检测包括测定血液中的总S100B和/或S100BB二聚体。7.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述溶血栓包括组织纤溶酶原激活剂(tPA)、尿激酶、链激酶、去氨普酶、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)或机械性溶血栓。8.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中VEGF-RST抑制剂是抗体或抗原结合片段，其特异性结合VEGF或与VEGF-R结合并对其具有拮抗作用，并且与其拮抗，或是酪氨酸激酶抑制剂。9.如权利要求8所述的方法，其中激酶抑制剂选自替沃扎尼、阿帕替尼、乐伐替...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·M·高瓦，D·杰尼格罗，
申请(专利权)人：希莫加尼有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。