【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的嵌合抗原受体相关申请本申请要求2016年10月7日提交的美国临时申请号：62/405,520的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。
本专利技术总体涉及经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞或自然杀伤(NK)细胞用于治疗与分化簇20蛋白(CD20)或分化簇22蛋白(CD22)的表达相关的疾病的用途。
技术介绍
许多患有B细胞恶性肿瘤患者无法用标准疗法治疗。此外，传统的治疗选择通常会产生严重的副作用。在癌症免疫疗法方面已经进行了尝试，然而，若干障碍使得这难以达到临床上的有效性目标。虽然已经鉴定了数百种所谓的肿瘤抗原，但这些抗原通常衍生自自身，并且因此免疫原性差。此外，肿瘤利用若干种机制使其自身抵制免疫攻击的启动和传播。使用嵌合抗原受体(CAR)修饰的自体T细胞(CART)疗法的最新发展依赖于将T细胞重定向至癌细胞如B细胞恶性肿瘤上的合适细胞表面分子，该最新发展在利用免疫系统治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症的能力方面显示出有希望的结果(参见例如，Sadelain等人,CancerDiscovery[癌症发现]3:388-398(2013))。鼠来源...
【技术保护点】
1.一种分离的核酸分子，所述分离的核酸分子编码嵌合抗原受体(CAR)，其中所述CAR包含CD20结合结构域、跨膜结构域、和细胞内信号传导结构域，并且其中所述CD20结合结构域包含表1或表3中任何CD20结合结构域的轻链互补决定区1(LCDR1)、轻链互补决定区2(LCDR2)、和轻链互补决定区3(LCDR3)中的一个或多个，以及表1或表2中任何CD20结合结构域的重链互补决定区1(HCDR1)、重链互补决定区2(HCDR2)、和重链互补决定区域3(HCDR3)中的一个或多个。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.07 US 62/405,5201.一种分离的核酸分子，所述分离的核酸分子编码嵌合抗原受体(CAR)，其中所述CAR包含CD20结合结构域、跨膜结构域、和细胞内信号传导结构域，并且其中所述CD20结合结构域包含表1或表3中任何CD20结合结构域的轻链互补决定区1(LCDR1)、轻链互补决定区2(LCDR2)、和轻链互补决定区3(LCDR3)中的一个或多个，以及表1或表2中任何CD20结合结构域的重链互补决定区1(HCDR1)、重链互补决定区2(HCDR2)、和重链互补决定区域3(HCDR3)中的一个或多个。2.如权利要求1所述的分离的核酸分子，其中所述CAR包含根据表1或表3的LCDR1、LCDR2、和LCDR3。3.如权利要求1或2所述的分离的核酸分子，其中所述CAR包含根据表1或表2的HCDR1、HCDR2、和HCDR3。4.如权利要求1-3中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述CAR包含根据表1或表3的LCDR1、LCDR2、和LCDR3，以及根据表1或表2的HCDR1、HCDR2、和HCDR3。5.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别选自以下的a)-p)：(a)SEQIDNO:147、148和149；(b)SEQIDNO:228、229和230；(c)SEQIDNO:66、67和68；(d)SEQIDNO:93、94和95；(e)SEQIDNO:120、121和122；(f)SEQIDNO:12、13和14；(g)SEQIDNO:174、175和176；(h)SEQIDNO:201、202和203；(i)SEQIDNO:39、40和41；(j)SEQIDNO:255、256和257；(k)SEQIDNO:282、283和284；(l)SEQIDNO:309、310和311；(m)SEQIDNO:336、337和338；(n)SEQIDNO:363、364和365；(o)SEQIDNO:390、391和392；以及(p)SEQIDNO:417、418和419。6.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述HCDR1、HCDR2或HCDR3分别选自以下的a)-p)：(a)SEQIDNO:136、137和138；(b)SEQIDNO:217、218和219；(c)SEQIDNO:55、56和57；(d)SEQIDNO:82、83和84；(e)SEQIDNO:109、110和111；(f)SEQIDNO:1、2和3；(g)SEQIDNO:163、164和165；(h)SEQIDNO:190、191和192；(i)SEQIDNO:28、29和30；(j)SEQIDNO:244、245和246；(k)SEQIDNO:271、272和273；(l)SEQIDNO:298、299和300；(m)SEQIDNO:325、326和327；(n)SEQIDNO:352、353和354；(o)SEQIDNO:379、380和381；以及(p)SEQIDNO:406、407和408。7.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的编码的氨基酸序列分别选自以下的a)-p)：(a)SEQIDNO:147、148、149、136、137和138；(b)SEQIDNO:228、229、230、217、218和219；(c)SEQIDNO:66、67、68、55、56和57；(d)SEQIDNO:93、94、95、82、83和84；(e)SEQIDNO:120、121、122、109、110和111；(f)SEQIDNO:12、13、14、1、2和3；(g)SEQIDNO:174、175、176、163、164和165；(h)SEQIDNO:201、202、203、190、191和192；(i)SEQIDNO:39、40、41、28、29和30；(j)SEQIDNO:255、256、257、244、245和246；(k)SEQIDNO:282、283、284、271、272和273；(l)SEQIDNO:309、310、311、298、299和300；(m)SEQIDNO:336、337、338、325、326和327；(n)SEQIDNO:363、364、365、352、353和354；(o)SEQIDNO:390、391、392、379、380和381；以及(p)SEQIDNO:417、418、419、406、407和408。8.如权利要求1所述的分离的核酸分子，其中所述CAR包含表1或表5中列出的任何轻链可变区。9.如权利要求1所述的分离的核酸分子，其中所述CAR包含表1或表4中列出的任何重链可变区。10.如权利要求1所述的分离的核酸分子，其中所述CAR包含表1或表5中列出的任何轻链可变区以及表1或表4中列出的任何重链可变区。11.如权利要求1所述的分离的核酸分子，其中所述轻链可变区和所述重链可变区的编码的氨基酸序列分别选自以下的a)至p)：(a)SEQIDNO:156和145；(b)SEQIDNO:237和226；(c)SEQIDNO:21和10(d)SEQIDNO:75和64；(e)SEQIDNO:102和91；(f)SEQIDNO:129和118；(g)SEQIDNO:183和172；(h)SEQIDNO:210和199；(i)SEQIDNO:48和37；(j)SEQIDNO:264和253；(k)SEQIDNO:291和280；(l)SEQIDNO:318和307；(m)SEQIDNO:345和334；(n)SEQIDNO:372和361；(o)SEQIDNO:399和388；以及(p)SEQIDNO:426和415。12.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述CD20结合结构域是scFv，任选地，其中所述轻链可变区包含具有表1或表5中提供的轻链可变区的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列，或与表1或表5中提供的氨基酸序列具有95％-99％同一性的序列。13.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述重链可变区包含具有表1或表4中提供的重链可变区的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列，或与表1或表4中提供的氨基酸序列具有95％-99％同一性的序列。14.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述CD20结合结构域包含选自下组的氨基酸序列，该组由以下组成：SEQIDNO:159、SEQIDNO:240、SEQIDNO:24、SEQIDNO:51、SEQIDNO:78、SEQIDNO:105、SEQIDNO:132、SEQIDNO:186、SEQIDNO:213、SEQIDNO:267、SEQIDNO:294、SEQIDNO:321、SEQIDNO:348、SEQIDNO:375、SEQIDNO:402、和SEQIDNO:429，或与其具有95％-99％同一性的序列，或相对于前述氨基酸序列中的任一种具有至少一个、两个或三个修饰但不超过20、10或5个修饰的序列。15.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，其中编码所述CD20结合结构域的核酸序列包含选自下组的核苷酸序列，该组由以下组成：SEQIDNO:160、SEQIDNO:241、SEQIDNO:25、SEQIDNO:52、SEQIDNO:79、SEQIDNO:106、SEQIDNO:133、SEQIDNO:187、SEQIDNO:214、SEQIDNO:268、SEQIDNO:295、SEQIDNO:322、SEQIDNO:349、SEQIDNO:376、SEQIDNO:403、和SEQIDNO:430，或与其具有95％-99％同一性的序列。16.如权利要求1所述的分离的核酸分子，其中所述核酸包含表1中列出的核酸序列。17.如前述权利要求或权利要求77-86、93、124或125中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述CAR包含跨膜结构域，所述跨膜结构域包括选自下组的蛋白质的跨膜结构域，该组由以下组成：T细胞受体的α、β或ζ链，CD28，CD3ε，CD45，CD4，CD5，CD8，CD9，CD16，CD22，CD33，CD37，CD64，CD80，CD86，CD123，CD134，CD137和CD154。18.如前述权利要求或权利要求77-86、93、124或125中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述跨膜结构域包含含有SEQIDNO:801或802的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰但不超过20、10或5个修饰的氨基酸序列，或与SEQIDNO:801或802的氨基酸序列具有95％-99％同一性的序列，任选地其中所述跨膜结构域包含SEQIDNO:801或802的序列。19.如前述权利要求或权利要求77-86、93、124或125中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述CD20结合结构域通过铰链区与所述跨膜结构域连接，任选地其中所述铰链区包含SEQIDNO:799或SEQIDNO:814，或与其具有95％-99％同一性的序列。20.如权利要求19所述的分离的核酸分子，其中编码所述铰链区的核酸序列包括SEQIDNO:800或SEQIDNO:815的序列，或与其具有95％-99％同一性的序列。21.如前述权利要求或权利要求77-86、93、124或125中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述细胞内信号传导结构域包含共刺激结构域，任选地其中所述共刺激结构域是获自选自下组的蛋白质的功能性信号传导结构域，该组由以下组成：OX40、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)和4-1BB(CD137)。22.如21所述的分离的核酸分子，其中所述共刺激结构域包含具有SEQIDNO:803的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰但不超过20、10或5个修饰的氨基酸序列，或与SEQIDNO:803的氨基酸序列具有95％-99％同一性的序列，任选地其中所述共刺激结构域包含SEQIDNO:803的序列。23.如权利要求21所述的分离的核酸分子，其中编码所述共刺激结构域的核酸序列包括SEQIDNO:804的序列，或与其具有95％-99％同一性的序列。24.如前述权利要求或权利要求77-86、93、124或125中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述细胞内信号传导结构域包含初级信号传导结构域，任选地，其中所述初级信号传导结构域包括CD3ζ的功能性信号传导结构域。25.如权利要求24所述的分离的核酸分子，其中CD3ζ的所述功能性信号传导结构域包含SEQIDNO:805或SEQIDNO:807。26.如前述权利要求或权利要求77-86、93、124或125中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述细胞内信号传导结构域包含4-1BB的功能性信号传导结构域和/或CD3ζ的功能性信号传导结构域。27.如前述权利要求或权利要求77-86、93、124或125中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述细胞内信号传导结构域包含具有SEQIDNO:803的氨基酸序列和/或SEQIDNO:805或SEQIDNO:807的序列的至少一个、两个或三个修饰但不超过20、10或5个修饰的氨基酸序列，或与SEQIDNO:803的氨基酸序列和/或SEQIDNO:805或SEQIDNO:807的序列具有95％-99％同一性的序列，任选地，其中所述细胞内信号传导结构域包含SEQIDNO:803的序列和/或SEQIDNO:805或SEQIDNO:807的序列。28.如前述权利要求或权利要求77-86、93、124或125中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述细胞内信号传导结构域包含SEQIDNO:803的序列和SEQIDNO:805或SEQIDNO:807的序列，任选地其中构成所述细胞内信号传导结构域的多个序列在相同的框架中且作为单个多肽链表达。29.如前述权利要求或权利要求权利要求77-86、93、124或125中任一项所述的分离的核酸分子，其中编码所述细胞内信号传导结构域的核酸序列包括SEQIDNO:804的序列，或与其具有95％-99％同一性的序列；和/或SEQIDNO:806或SEQIDNO:808的序列，或与其具有95％-99％同一性的序列。30.如前述权利要求或权利要求77-86、93、124或125中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述分离的核酸分子进一步包含前导序列，任选地其中所述前导序列包含SEQIDNO:797。31.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述分离的核酸分子包含表1中列出的核酸序列。32.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，其中所述分离的核酸分子包含选自下组的核酸序列，该组由以下组成：SEQIDNO:160、SEQIDNO:241、SEQIDNO:25、SEQIDNO:52、SEQIDNO:79、SEQIDNO:106、SEQIDNO:133、SEQIDNO:187、SEQIDNO:214、SEQIDNO:268、SEQIDNO:295、SEQIDNO:322、SEQIDNO:349、SEQIDNO:376、SEQIDNO:403、和SEQIDNO:430，或与其具有95％-99％同一性的序列。33.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，所述分离的核酸分子包含选自下组的核酸序列，该组由以下组成：SEQIDNO:160、SEQIDNO:241、SEQIDNO:25、SEQIDNO:52、SEQIDNO:79、SEQIDNO:106、SEQIDNO:133、SEQIDNO:187、SEQIDNO:214、SEQIDNO:268、SEQIDNO:295、SEQIDNO:322、SEQIDNO:349、SEQIDNO:376、SEQIDNO:403、和SEQIDNO:430。34.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，所述分离的核酸分子编码CAR多肽，所述CAR多肽包含选自下组的氨基酸序列，该组由以下组成：SEQIDNO:161、SEQIDNO:242、SEQIDNO:26、SEQIDNO:53、SEQIDNO:80、SEQIDNO:107、SEQIDNO:134、SEQIDNO:188、SEQIDNO:215、SEQIDNO:269、SEQIDNO:296、SEQIDNO:323、SEQIDNO:350、SEQIDNO:377、SEQIDNO:404和SEQIDNO:431，或与其具有95％-99％同一性的序列，或包含SEQIDNO:161、SEQIDNO:242、SEQIDNO:26、SEQIDNO:53、SEQIDNO:80、SEQIDNO:107、SEQIDNO:134、SEQIDNO:188、SEQIDNO:215、SEQIDNO:269、SEQIDNO:296、SEQIDNO:323、SEQIDNO:350、SEQIDNO:377、SEQIDNO:404和SEQIDNO:431的氨基酸的至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20、10或5个修饰的氨基酸序列，任选地其中所述CAR多肽不包含MALPVTALLLPLALLLHAARP的信号肽。35.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，所述分离的核酸分子编码CAR多肽，所述CAR多肽包含选自下组的氨基酸序列，该组由以下组成：SEQIDNO:161、SEQIDNO:242、SEQIDNO:26、SEQIDNO:53、SEQIDNO:80、SEQIDNO:107、SEQIDNO:134、SEQIDNO:188、SEQIDNO:215、SEQIDNO:269、SEQIDNO:296、SEQIDNO:323、SEQIDNO:350、SEQIDNO:377、SEQIDNO:404和SEQIDNO:431，任选地其中所述CAR多肽不包含MALPVTALLLPLALLLHAARP的信号肽。36.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，所述分离的核酸分子包含选自下组的核苷酸序列，该组由以下组成：SEQIDNO:162、SEQIDNO:243、SEQIDNO:27、SEQIDNO:54、SEQIDNO:81、SEQIDNO:108、SEQIDNO:135、SEQIDNO:189、SEQIDNO:216、SEQIDNO:270、SEQIDNO:297、SEQIDNO:324、SEQIDNO:351、SEQIDNO:378、SEQIDNO:405和SEQIDNO:432，或与其具有95％-99％同一性的序列，任选地其中所述CAR核酸不包含ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCC的信号肽序列。37.如前述权利要求中任一项所述的分离的核酸分子，所述分离的核酸分子包含选自下组的核苷酸序列，该组由以下组成：SEQIDNO:162、SEQIDNO:243、SEQIDNO:27、SEQIDNO:54、SEQIDNO:81、SEQIDNO:108、SEQIDNO:135、SEQIDNO:189、SEQIDNO:216、SEQIDNO:270、SEQIDNO:297、SEQIDNO:324、SEQIDNO:351、SEQIDNO:378、SEQIDNO:405和SEQIDNO:432，任选地其中所述CAR核酸不包含ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCC的信号肽序列。38.一种分离的多肽分子，所述分离的多肽分子由如权利要求1-37中任一项所述的核酸分子编码。39.一种分离的CAR分子，所述分离的CAR分子包含CD20结合结构域、跨膜结构域、和细胞内信号传导结构域，其中所述CD20结合结构域包含表1或表3中列出的一个或多个轻链互补决定区1(LCDR1)、轻链互补决定区2(LCDR2)、和轻链互补决定区3(LCDR3)，以及表1或表2中列出的一个或多个重链互补决定区1(HCDR1)、重链互补决定区2(HCDR2)、和重链互补决定区域3(HCDR3)。40.如权利要求39所述的分离的CAR分子，所述分离的CAR分子包含表1或表3中列出的任何序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3。41.如权利要求39或40所述的分离的CAR分子，所述分离的CAR分子包含表1或表2中列出的任何序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3。42.如权利要求39-41中任一项所述的分离的CAR分子，所述分离的CAR分子包含表1或表3中列出的任何序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以及表1或表2中列出的任何序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3。43.如权利要求39所述的分离的CAR分子，其中所述LCDR1、LCDR2或LCDR3包含表1中列出的氨基酸序列。44.如权利要求39所述的分离的CAR分子，其中所述HCDR1、HCDR2或HCDR3包含表1中列出的氨基酸序列。45.如权利要求39-44中任一项所述的分离的CAR分子，其中所述CAR包含表1或表5中列出的任何轻链可变区。46.如权利要求39-45中任一项所述的分离的CAR分子，其中所述CAR包含表1或表4中列出的任何重链可变区。47.如权利要求39-46中任一项所述的分离的CAR分子，其中所述CAR包含表1或表5中列出的任何轻链可变区以及表1或表4中列出的任何重链可变区。48.如权利要求39-47中任一项所述的分离的CAR分子，其中所述CD20结合结构域是scFv。49.如权利要求39-48中任一项所述的分离的CAR分子，其中所述CD20结合结构域包含具有表1中列出的氨基酸序列的轻链和重链。50.如权利要求39-49中任一项所述的分离的CAR分子，其中所述CD20结合结构域包含：轻链可变区，所述轻链可变区包含具有表1或表5中提供的轻链可变区的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列，或与表1或表5中提供的氨基酸序列具有95％-99％同一性的序列。51.如权利要求39-50中任一项所述的分离的CAR分子，其中所述CD20结合结构域包含重链可变区，所述重链可变区包含具有表1或表4中提供的重链可变区的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列，或与表1或表4中提供的氨基酸序列具有95％-99％同一性的序列。52.如权利要求39-51中任一项所述的分离的CAR分子，其中所述CD20结合结构域包含选自下组的序列，该组由以下组成：SEQIDNO:159、SEQIDNO:240、SEQIDNO:24、SEQIDNO:51、SEQIDNO:78、SEQIDNO:105、SEQIDNO:132、SEQIDNO:186、SEQIDNO:213、SEQIDNO:267、SEQIDNO:294、SEQIDNO:321、SEQIDNO:348、SEQIDNO:375、SEQIDNO:402、和SEQIDNO:429，或与其具有95％-99％同一性的序列。53.如权利要求39-52或88-123中任一项所述的分离的CAR分子，所述分离的CAR分子进一步包含选自下组的蛋白质的跨膜结构域，该组由以下组成：T细胞受体的α、β或ζ链，CD28，CD3ε，CD45，CD4，CD5，CD8，CD9，CD16，CD22，CD33，CD37，CD64，CD80，CD86，CD123，CD134，CD137和CD154。54.如权利要求53所述的分离的CAR分子，其中所述跨膜结构域包含具有SEQIDNO:801的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰但不超过20、10或5个修饰的氨基酸序列，或与SEQIDNO:801的氨基酸序列具有95％-99％同一性的序列，任选地其中所述跨膜结构域包含SEQIDNO:801的序列。55.如权利要求39-54或88-123中任一项所述的分离的CAR分子，其中人CD20或CD22结合结构域通过铰链区与所述跨膜结构域连接，任选地其中所述铰链区包含SEQIDNO:799或SEQIDNO:814，或与其具有95％-99％同一性的序列。56.如权利要求39-55或88-123中任一项所述的分离的CAR分子，其中所述细胞内信号传导结构域包含共刺激结构域，任选地其中所述共刺激结构域包括选自下组的蛋白质的功能性信号传导结构域，该组由以下组成：OX40、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)和4-1BB(CD137)。57.如权利要求56所述的分离的CAR分子，其中所述共刺激结构域包含具有SEQIDNO:803的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰但不超过20、10或5个修饰的氨基酸序列，或与SEQIDNO:803的氨基酸序列具有95％-99％同一性的序列，任选地其中所述共刺激结构域包含SEQIDNO:803的序列。58.如权利要求39-57或88-123中任一项所述的分离的CAR分子，其中所述细胞内信号传导结构域包含初级信号传导结构域，任选地其中所述初级信号传导结构域包含CD3ζ的功能性信号传导结构域。59.如权利要求58所述的分离的CAR分子，其中所述CD3ζ的功能性信号传导结构域包含SEQIDNO:805或SEQIDNO:807。60.如权利要求39-59或88-123中任一项所述的分离的CAR分子，其中所述细胞内信号传导结构域包含4-1BB的功能性信号传导结构域和/或CD3ζ的功能性信号传导结构域。61.如权利要求39-60或88-123中任一项所述的分离的CAR分子，其中：(i)所述细胞内信号传导结构域包含SEQIDNO:803的序列和/或SEQIDNO:805的序列；或者(ii)所述细胞内信号传导结构域包含SEQIDNO:803的序列和/或SEQIDNO:806的序列。62.如权利要求39-61或88-123中任一项所述的分离的CAR分子，其中所述细胞内信号传导结构域包含具有SEQIDNO:803的氨基酸序列和/或SEQIDNO:805或SEQIDNO:807的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰但不超过20、10或5个修饰的氨基酸序列，或与SEQIDNO:803的氨基酸序列和/或SEQIDNO:805或SEQIDNO:807的氨基酸序列具有95％-99％同一性的序列。63.如权利要求39-62或88-123中任一项所述的分离的CAR分子，其中所述细胞内信号传导结构域包含SEQIDNO:803的序列和SEQIDNO:805或SEQIDNO:807的序列，其中构成所述细胞内信号传导结构域的多个序列在相同的框架中且作为单个多肽链表达。64.如权利要求39-63或88-123中任一项所述的分离的CAR分子，所述分离的CAR分子进一步包含前导序列，任选地其中所述前导序列包含SEQIDNO:797的氨基酸序列，或与SEQIDNO:797的氨基酸序列具有95％-99％同一性的序列。65.如权利要求39-64或88-123中任一项所述的分离的CAR分子，所述分离的CAR分子包含选自下组的氨基酸序列，该组由以下组成：SEQIDNO:161、SEQIDNO:242、SEQIDNO:26、SEQIDNO:53、SEQIDNO:80、SEQIDNO:107、SEQIDNO:134、SEQIDNO:188、SEQIDNO:215、SEQIDNO:269、SEQIDNO:296、SEQIDNO:323、SEQIDNO:350、SEQIDNO:377、SEQIDNO:404和SEQIDNO:431，或与其具有95％-99％同一性的序列，或包含SEQIDNO:161、SEQIDNO:242、SEQIDNO:26、SEQIDNO:53、SEQIDNO:80、SEQIDNO:107、SEQIDNO:134、SEQIDNO:188、SEQIDNO:215、SEQIDNO:269、SEQIDNO:296、SEQIDNO:323、SEQIDNO:350、SEQIDNO:377、SEQIDNO:404和SEQIDNO:431的氨基酸的至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20、10或5个修饰的氨基酸序列，任选地其中所述CAR多肽不包含MALPVTALLLPLALLLHAARP的信号肽。66.如权利要求39-64或88-123中任一项所述的分离的CAR分子，所述分离的CAR分子包含选自下组的氨基酸序列，该组由以下组成：SEQIDNO:161、SEQIDNO:242、SEQIDNO:26、SEQIDNO:53、SEQIDNO:80、SEQIDNO:107、SEQIDNO:134、SEQIDNO:188、SEQIDNO:215、SEQIDNO:269、SEQIDNO:296、SEQIDNO:323、SEQIDNO:350、SEQIDNO:377、SEQIDNO:404和SEQIDNO:431，任选地其中所述CAR多肽不包含MALPVTALLLPLALLLHAARP的信号肽。67.一种CD20结合结构域，所述CD20结合结构域包含由SEQIDNO:159、SEQIDNO:240、SEQIDNO:24、SEQIDNO:51、SEQIDNO:78、SEQIDNO:105、SEQIDNO:132、SEQIDNO:186、SEQIDNO:213、SEQIDNO:267、SEQIDNO:294、SEQIDNO:321、SEQIDNO:348、SEQIDNO:375、SEQIDNO:402、和SEQIDNO:429组成的组中的任何CD20结合结构域的一个或多个轻链互补决定区1(LCDR1)、轻链互补决定区2(LCDR2)、和轻链互补决定区3(LCDR3)，以及由SEQIDNO:159、SEQIDNO:240、SEQIDNO:24、SEQIDNO:51、SEQIDNO:78、SEQIDNO:105、SEQIDNO:132、SEQIDNO:186、SEQIDNO:213、SEQIDNO:267、SEQIDNO:294、SEQIDNO:321、SEQIDNO:348、SEQIDNO:375、SEQIDNO:402、和SEQIDNO:429组成的组中的任何CD20结合结构域的一个或多个重链互补决定区1(HCDR1)、重链互补决定区2(HCDR2)、和重链互补决定区3(HCDR3)。68.如权利要求67所述的CD20结合结构域，其中所述LCDR1、LCDR2和/或LCDR3包含选自表1或表3的氨基酸序列。69.如权利要求67或68所述的CD20结合结构域，其中所述LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分别选自以下的a)-p)：(a)SEQIDNO:147、148和149；(b)SEQIDNO:228、229和230；(c)SEQIDNO:66、67和68；(d)SEQIDNO:93、94和95；(e)SEQIDNO:120、121和122；(f)SEQIDNO:12、13和14；(g)SEQIDNO:174、175和176；(h)SEQIDNO:201、202和203；(i)SEQIDNO:39、40和41；(j)SEQIDNO:255、256和257；(k)SEQIDNO:282、283和284；(l)SEQIDNO:309、310和311；(m)SEQIDNO:336、337和338；(n)SEQIDNO:363、364和365；(o)SEQIDNO:390、391和392；以及(p)SEQIDNO:417、418和419。70.如权利要求67-69中任一项所述的CD20结合结构域，其中所述HCDR1、HCDR2和/或HCDR3包含选自表1或表2的氨基酸序列。71.如权利要求67-70中任一项所述的CD20结合结构域，其中所述HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列分别选自以下的a)-p)：(a)SEQIDNO:136、137和138；(b)SEQIDNO:217、218和219；(c)SEQIDNO:55、56和57；(d)SEQIDNO:82、83和84；(e)SEQIDNO:109、110和111；(f)SEQIDNO:1、2和3；(g)SEQIDNO:163、164和165；(h)SEQIDNO:190、191和192；(i)SEQIDNO:28、29和30；(j)SEQIDNO:244、245和246；(k)SEQIDNO:271、272和273；(l)SEQIDNO:298、299和300；(m)SEQIDNO:325、326和327；(n)SEQIDNO:352、353和354；(o)SEQIDNO:379、380和381；以及(p)SEQIDNO:406、407和408。72.如权利要求67-71中任一项所述的CD20结合结构域，其中所述LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列分别选自以下的a)-p)：(a)SEQIDNO:147、148、149、136、137和138；(b)SE...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·布拉尼迪，J·布罗格顿，B·恩格斯，B·格兰达，L·黄，M·雷，N·李，J·张，C·吉马雷斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，宾夕法尼亚大学托管会，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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