抗PD-1抗体及组合物制造技术

本发明专利技术关于抗PD‑1抗体和使用它们以治疗与PD‑1活性相关的疾病和病况(例如癌症)的方法。

Anti-PD-1 Antibody and Composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗PD-1抗体及组合物相关申请案的交互参照本申请案根据美国临时专利申请案62/424,163(于2016年11月18日提申，其揭示内容以其完整内容以引用方式纳入本文中)主张优先权。序列表本申请案含有序列表，其已经以ASCII格式电子呈送且系特此以其完整内容以引用方式并入。该序列表之电子复本(于2017年11月13日建立)名称为022675_WO056_SL.txt且大小为99,158个数元组。专利技术背景PD-1(亦以程序性细胞死亡蛋白质1和CD279为人所知)是268个氨基酸的细胞表面受体，其属于免疫球蛋白超家族。PD-1是T细胞调节子之CD28家族之成员且被表达在T细胞、B细胞和巨噬细胞上。其结合配体PD-L1(亦以B7同源物为人所知)和PD-L2(亦以B7-DC为人所知)。PD-1是第I型膜蛋白质，其结构包括胞外IgV域、跨膜区和含有两个磷酸化位置的胞内尾部。作为免疫查核点蛋白质而为人所知，PD-1起可诱发性免疫调节性受体之作用，于(例如)对抗原刺激反应的T细胞之负向调整扮演某种角色。PD-L1对于PD-1是优越的配体。PD-L1与PD-1之结合抑制T细胞活性、减低细胞介素制造并抑制T细胞增殖。表达PD-L1的癌症细胞能够利用此机制以通过PD-L1与PD-1受体之结合使T细胞之抗肿瘤活性失活。鉴于其免疫反应调整性特性，已于作为免疫治疗之有力目标方面(包括癌症和自体免疫疾病之治疗)研究PD-1。两种抗PD-1抗体(派姆单抗(pembrolizumab)和纳武单抗(nivolumab))已于美国和欧洲被核准用于治疗某些癌症。鉴于PD-1作为免疫调节子的关键角色，存在有对于靶向PD-1受体以治疗癌症和某些免疫系统之病症的新颖且改善的免疫治疗的需求。专利技术概述本专利技术针对靶向PD-1的新颖重组抗体、以及包含此等抗体之一或多者的医药组合物、和该等抗体和医药组合物用于增强患者之免疫性、和用于治疗源自诸如皮肤、肺脏、肠、结肠、卵巢、脑、前列腺、肾脏、软组织、造血系统、头颈、肝脏、膀胱、乳房、胃、子宫和胰脏的组织的癌症的用途。相较于用于此等癌症的目前可得的治疗(包括抗体治疗)，设想到本专利技术的抗体可提供卓越的临床反应，无论是单独或与另一种癌症治疗剂(诸如靶向另一种免疫查核点蛋白质的抗体)组合。于一个实施方式中，本专利技术提供抗PD-1抗体或其抗原结合部分，其中该抗体和以下者之任一者竞争与人类PD-1的结合、或和以下者之任一者与相同的人类PD-1之表位结合：抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413和18483。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体和以下者竞争与人类PD-1的结合：其重链(H)CDR1-3和轻链(L)CDR1-3与抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或18483之H-CDR1-3和L-CDR1-3相同或衍生自该等H-CDR1-3和L-CDR1-3的抗体。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体和以下者与相同的人类PD-1之表位结合：其重链(H)CDR1-3和轻链(L)CDR1-3与抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或18483之H-CDR1-3和L-CDR1-3相同或衍生自该等H-CDR1-3和L-CDR1-3的抗体。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体包含分别包含抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或18483之H-CDR1-3氨基酸序列的H-CDR1-3。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体具有在氨基酸序列上与抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或184835之重链可变域(VH)至少90％(例如至少92％、至少95％、至少98％、或至少99％)一致的VH域。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体具有包含抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或18483之VH氨基酸序列的VH。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体具有包含抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或18483之VH氨基酸序列、和SEQIDNO:26之重链恒定区氨基酸序列的重链(HC)。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体包含分别包含抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或18483之L-CDR1-3氨基酸序列的L-CDR1-3。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体具有在氨基酸序列上与抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或18483之轻链可变域(VL)至少90％(例如至少92％、至少95％、至少98％、或至少99％)一致的VL域。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体具有包含抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或18483之VL氨基酸序列的VL。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体具有包含抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或18483之VL氨基酸序列、和SEQIDNO:28之轻链恒定区氨基酸序列的轻链(LC)。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体包含抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或18483之H-CDR3和L-CDR3氨基酸序列。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体包含抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或18483之H-CDR1-3和L-CDR1-3氨基酸序列。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体具有在氨基酸序列上分别与抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或18483之VH和VL至少90％(例如至少92％、至少95％、至少98％、或至少99％)一致的VH和VL。于一个实施方式中，该抗PD-1抗体具有分别包含抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413、或18483之VH和VL氨基酸序列或分别由该等VH和VL氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗PD‑1抗体或其抗原结合部分，其中该抗体和以下者竞争与人类PD‑1的结合，或和以下者与相同的人类PD‑1的表位结合：抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413或18483。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.18 US 62/424,1631.一种抗PD-1抗体或其抗原结合部分，其中该抗体和以下者竞争与人类PD-1的结合，或和以下者与相同的人类PD-1的表位结合：抗体18040、18049、18098、18113、18201、18247、18250、18325、18366、18400、18413或18483。2.根据权利要求1的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中该抗PD-1抗体选自由以下者所组成的组：a)其H-CDR1-3分别包含SEQIDNO:29-31的氨基酸序列的抗体；b)其重链可变域(VH)在序列上与SEQIDNO:1的氨基酸序列至少90％一致的抗体；c)其VH包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的抗体；d)其重链(HC)包含SEQIDNO:1和26的氨基酸序列的抗体；e)其L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:32-34的氨基酸序列的抗体；f)其轻链可变域(VL)在序列上与SEQIDNO:2的氨基酸序列至少90％一致的抗体；g)其VL包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的抗体；h)其轻链(LC)包含SEQIDNO:2和28的氨基酸序列的抗体；i)其H-CDR1-3和L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:29-34的氨基酸序列的抗体；j)其VH在序列上与SEQIDNO:1的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列上与SEQIDNO:2的氨基酸序列至少90％一致的抗体；k)其VH包含SEQIDNO:1的氨基酸序列且其VL包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的抗体；和l)其HC包含SEQIDNO:1和26的氨基酸序列且其LC包含SEQIDNO:2和28的氨基酸序列的抗体。3.根据权利要求1的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中该抗PD-1抗体选自由以下者所组成的组：a)其H-CDR1-3分别包含SEQIDNO:35-37的氨基酸序列的抗体；b)其重链可变域(VH)在序列上与SEQIDNO:3的氨基酸序列至少90％一致的抗体；c)其VH包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的抗体；d)其重链(HC)包含SEQIDNO:3和26的氨基酸序列的抗体；e)其L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:38-40的氨基酸序列的抗体；f)其轻链可变域(VL)在序列上与SEQIDNO:4的氨基酸序列至少90％一致的抗体；g)其VL包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的抗体；h)其轻链(LC)包含SEQIDNO:4和28的氨基酸序列的抗体；i)其H-CDR1-3和L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:35-40的氨基酸序列的抗体；j)其VH在序列上与SEQIDNO:3的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列上与SEQIDNO:4的氨基酸序列至少90％一致的抗体；k)其VH包含SEQIDNO:3的氨基酸序列且其VL包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的抗体；和l)其HC包含SEQIDNO:3和26的氨基酸序列且其LC包含SEQIDNO:4和28的氨基酸序列的抗体。4.根据权利要求1的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中该抗PD-1抗体选自由以下者所组成的组：a)其H-CDR1-3分别包含SEQIDNO:41-43的氨基酸序列的抗体；b)其重链可变域(VH)在序列上与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少90％一致的抗体；c)其VH包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的抗体；d)其重链(HC)包含SEQIDNO:5和26的氨基酸序列的抗体；e)其L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:44-46的氨基酸序列的抗体；f)其轻链可变域(VL)在序列上与SEQIDNO:6的氨基酸序列至少90％一致的抗体；g)其VL包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的抗体；h)其轻链(LC)包含SEQIDNO:6和28的氨基酸序列的抗体；i)其H-CDR1-3和L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:41-46的氨基酸序列的抗体；j)其VH在序列上与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列上与SEQIDNO:6的氨基酸序列至少90％一致的抗体；k)其VH包含SEQIDNO:5的氨基酸序列且其VL包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的抗体；和l)其HC包含SEQIDNO:5和26的氨基酸序列且其LC包含SEQIDNO:6和28的氨基酸序列的抗体。5.根据权利要求1的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中该抗PD-1抗体选自由以下者所组成的组：a)其H-CDR1-3分别包含SEQIDNO:29、47和48的氨基酸序列的抗体；b)其重链可变域(VH)在序列上与SEQIDNO:7的氨基酸序列至少90％一致的抗体；c)其VH包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的抗体；d)其重链(HC)包含SEQIDNO:7和26的氨基酸序列的抗体；e)其L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:49-51的氨基酸序列的抗体；f)其轻链可变域(VL)在序列上与SEQIDNO:8的氨基酸序列至少90％一致的抗体；g)其VL包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的抗体；h)其轻链(LC)包含SEQIDNO:8和28的氨基酸序列的抗体；i)其H-CDR1-3和L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:29、47、48和49-51的氨基酸序列的抗体；j)其VH在序列上与SEQIDNO:7的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列上与SEQIDNO:8的氨基酸序列至少90％一致的抗体；k)其VH包含SEQIDNO:7的氨基酸序列且其VL包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的抗体；和l)其HC包含SEQIDNO:7和26的氨基酸序列且其LC包含SEQIDNO:8和28的氨基酸序列的抗体。6.根据权利要求1的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中该抗PD-1抗体选自由以下者所组成的组：a)其H-CDR1-3分别包含SEQIDNO:52-54的氨基酸序列的抗体；b)其重链可变域(VH)在序列上与SEQIDNO:9的氨基酸序列至少90％一致的抗体；c)其VH包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的抗体；d)其重链(HC)包含SEQIDNO:9和26的氨基酸序列的抗体；e)其L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:38、45和55的氨基酸序列的抗体；f)其轻链可变域(VL)在序列上与SEQIDNO:10的氨基酸序列至少90％一致的抗体；g)其VL包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的抗体；h)其轻链(LC)包含SEQIDNO:10和28的氨基酸序列的抗体；i)其H-CDR1-3和L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:52-54和38、45和55的氨基酸序列的抗体；j)其VH在序列上与SEQIDNO:9的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列上与SEQIDNO:10的氨基酸序列至少90％一致的抗体；k)其VH包含SEQIDNO:9的氨基酸序列且其VL包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的抗体；和l)其HC包含SEQIDNO:9和26的氨基酸序列且其LC包含SEQIDNO:10和28的氨基酸序列的抗体。7.根据权利要求1的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中该抗PD-1抗体选自由以下者所组成的组：a)其H-CDR1-3分别包含SEQIDNO:29、56和48的氨基酸序列的抗体；b)其重链可变域(VH)在序列上与SEQIDNO:1的氨基酸序列至少90％一致的抗体；c)其VH包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的抗体；d)其重链(HC)包含SEQIDNO:11和26的氨基酸序列的抗体；e)其L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:57、33和51的氨基酸序列的抗体；f)其轻链可变域(VL)在序列上与SEQIDNO:12的氨基酸序列至少90％一致的抗体；g)其VL包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的抗体；h)其轻链(LC)包含SEQIDNO:12和28的氨基酸序列的抗体；i)其H-CDR1-3和L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:29、56和48和57、33和51的氨基酸序列的抗体；j)其VH在序列上与SEQIDNO:11的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列上与SEQIDNO:12的氨基酸序列至少90％一致的抗体；k)其VH包含SEQIDNO:11的氨基酸序列且其VL包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的抗体；和l)其HC包含SEQIDNO:11和26的氨基酸序列且其LC包含SEQIDNO:12和28的氨基酸序列的抗体。8.根据权利要求1的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中该抗PD-1抗体选自由以下者所组成的组：a)其H-CDR1-3分别包含SEQIDNO:58-60的氨基酸序列的抗体；b)其重链可变域(VH)在序列上与SEQIDNO:13的氨基酸序列至少90％一致的抗体；c)其VH包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的抗体；d)其重链(HC)包含SEQIDNO:13和26的氨基酸序列的抗体；e)其L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:57、33和34的氨基酸序列的抗体；f)其轻链可变域(VL)在序列上与SEQIDNO:14的氨基酸序列至少90％一致的抗体；g)其VL包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的抗体；h)其轻链(LC)包含SEQIDNO:14和28的氨基酸序列的抗体；i)其H-CDR1-3和L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:58-60和57、33和34的氨基酸序列的抗体；j)其VH在序列上与SEQIDNO:13的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列上与SEQIDNO:14的氨基酸序列至少90％一致的抗体；k)其VH包含SEQIDNO:13的氨基酸序列且其VL包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的抗体；和l)其HC包含SEQIDNO:13和26的氨基酸序列且其LC包含SEQIDNO:14和28的氨基酸序列的抗体。9.根据权利要求1的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中该抗PD-1抗体选自由以下者所组成的组：a)其H-CDR1-3分别包含SEQIDNO:61、62和43的氨基酸序列的抗体；b)其重链可变域(VH)在序列上与SEQIDNO:15的氨基酸序列至少90％一致的抗体；c)其VH包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的抗体；d)其重链(HC)包含SEQIDNO:15和26的氨基酸序列的抗体；e)其L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:44-46的氨基酸序列的抗体；f)其轻链可变域(VL)在序列上与SEQIDNO:16的氨基酸序列至少90％一致的抗体；g)其VL包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的抗体；h)其轻链(LC)包含SEQIDNO:16和28的氨基酸序列的抗体；i)其H-CDR1-3和L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:61、62和43和44-46的氨基酸序列的抗体；j)其VH在序列上与SEQIDNO:15的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列上与SEQIDNO:16的氨基酸序列至少90％一致的抗体；k)其VH包含SEQIDNO:15的氨基酸序列且其VL包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的抗体；和l)其HC包含SEQIDNO:15和26的氨基酸序列且其LC包含SEQIDNO:16和28的氨基酸序列的抗体。10.根据权利要求1的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中该抗PD-1抗体选自由以下者所组成的组：a)其H-CDR1-3分别包含SEQIDNO:63-65的氨基酸序列的抗体；b)其重链可变域(VH)在序列上与SEQIDNO:17的氨基酸序列至少90％一致的抗体；c)其VH包含SEQIDNO:17的氨基酸序列的抗体；d)其重链(HC)包含SEQIDNO:17和26的氨基酸序列的抗体；e)其L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:32-34的氨基酸序列的抗体；f)其轻链可变域(VL)在序列上与SEQIDNO:18的氨基酸序列至少90％一致的抗体；g)其VL包含SEQIDNO:18的氨基酸序列的抗体；h)其轻链(LC)包含SEQIDNO:18和28的氨基酸序列的抗体；i)其H-CDR1-3和L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:63-65和32-34的氨基酸序列的抗体；j)其VH在序列上与SEQIDNO:17的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列上与SEQIDNO:18的氨基酸序列至少90％一致的抗体；k)其VH包含SEQIDNO:17的氨基酸序列且其VL包含SEQIDNO:18的氨基酸序列的抗体；和l)其HC包含SEQIDNO:17和26的氨基酸序列且其LC包含SEQIDNO:18和28的氨基酸序列的抗体。11.根据权利要求1的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中该抗PD-1抗体选自由以下者所组成的组：a)其H-CDR1-3分别包含SEQIDNO:66-68的氨基酸序列的抗体；b)其重链可变域(VH)在序列上与SEQIDNO:19的氨基酸序列至少90％一致的抗体；c)其VH包含SEQIDNO:19的氨基酸序列的抗体；d)其重链(HC)包含SEQIDNO:19和26的氨基酸序列的抗体；e)其L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:38、45和55的氨基酸序列的抗体；f)其轻链可变域(VL)在序列上与SEQIDNO:20的氨基酸序列至少90％一致的抗体；g)其VL包含SEQIDNO:20的氨基酸序列的抗体；h)其轻链(LC)包含SEQIDNO:20和28的氨基酸序列的抗体；i)其H-CDR1-3和L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:66-68和38、45和55的氨基酸序列的抗体；j)其VH在序列上与SEQIDNO:19的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列上与SEQIDNO:20的氨基酸序列至少90％一致的抗体；k)其VH包含SEQIDNO:19的氨基酸序列且其VL包含SEQIDNO:20的氨基酸序列的抗体；和l)其HC包含SEQIDNO:19和26的氨基酸序列且其LC包含SEQIDNO:20和28的氨基酸序列的抗体。12.根据权利要求1的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中该抗PD-1抗体选自由以下者所组成的组：a)其H-CDR1-3分别包含SEQIDNO:69-71的氨基酸序列的抗体；b)其重链可变域(VH)在序列上与SEQIDNO:21的氨基酸序列至少90％一致的抗体；c)其VH包含SEQIDNO:21的氨基酸序列的抗体；d)其重链(HC)包含SEQIDNO:21和26的氨基酸序列的抗体；e)其L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:72、45和73的氨基酸序列的抗体；f)其轻链可变域(VL)在序列上与SEQIDNO:22的氨基酸序列至少90％一致的抗体；g)其VL包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的抗体；h)其轻链(LC)包含SEQIDNO:22和28的氨基酸序列的抗体；i)其H-CDR1-3和L-CDR1-3分别包含SEQIDNO:69-71和72、45和73的氨基酸序列的抗体；j)其VH在序列上与SEQIDNO:21的氨基酸序列至少90％一致且其VL在序列上与SEQIDNO:22的氨基酸序列至少90％一致的抗体；k)其VH包含SEQIDNO:21的氨基酸序列且其VL包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的抗体；和l)其HC包含SEQIDNO:21和26的氨基酸序列且其LC包含SEQIDNO:22和28的氨基酸序列的抗体。13.根据权利要求1的抗PD-1抗体或抗原结合部分，其中该抗PD-1抗体选...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰蓝吐，汤姆士布昆恩，克罗斯科佛德，托本葛杰廷，维克拉姆克乔乐巴蒂亚，莫泥卡歌德，古特罗兰科理尔，卡米拉佛利克，
申请(专利权)人：西福根有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK