吡喃稠环类化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及吡喃稠环类化合物、其制备方法和用途，特别是可用于制备大田海绵素、艾日布林或其类似物的吡喃稠环类化合物、其制备方法和用途。本发明专利技术式(I)至(XIII)中的任一化合物在制备大田海绵素B、艾日布林、其类似物或它们的C1‑C13部分中的用途。本发明专利技术提供了可用于合成大田海绵素B、艾日布林或其类似物，特别是C1‑C13部分关键产物的中间体、其制备方法和用途。本发明专利技术的合成路线的起始原料廉价易得，来源稳定且质量可靠；手性中心构建构方法的选择上充分利用了反应物本身的结构特点，切实提高了合成效率，降低了产品质量控制的难度和风险；并且避免使用高毒性且昂贵的高价态锇催化剂，显著改善了成本和环境友好性。

Pyran fused ring compounds, their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
吡喃稠环类化合物、其制备方法和用途
本专利技术涉及吡喃稠环类化合物、其制备方法和用途，特别是可用于制备大田海绵素、艾日布林或其类似物的吡喃稠环类化合物、其制备方法和用途，属于有机合成

技术介绍
吡喃稠环类化合物，特别是复杂结构的天然产物往往具有广泛的生物活性或药理活性。例如，大田海绵素B(HalichondrinB，以下简称HB)是一种存在于海绵体内的复杂结构天然产物，具有强烈的抗肿瘤作用和广阔的药用前景；艾日布林(Eribulin，以下简称EB)是一种HB的结构简化类似物，目前已在临床上用于治疗晚期乳腺癌和脂肪肉瘤。HB和EB均无法从天然来源大量获取，只能依赖于人工合成。由于这两个化合物结构类似，特别是C1-C29部分具有完全相同的结构，为此可将适宜的中间体化合物用于合成此类化合物。例如，可将下式(1)所示的中间体用于构成艾日布林的C1-C13部分。现有技术中，化合物(1)的已知合成方法主要包括以下两种：方法一：以L-古洛糖-γ-内酯或D-甘露糖-γ-内酯为原料，经适当的羟基保护后，将内酯还原成半缩醛(3)；利用Wittig反应实现碳链延长得烯醇甲基醚(4)；以OsO4催本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(V)所示的化合物及其制备方法：

【技术特征摘要】
2018.03.02 CN 20181017617221.式(V)所示的化合物及其制备方法：其中，R4、R6相同或不同，彼此独立地选自羟基保护基；R1、R2相同或不同，彼此独立地选自H或-B(OR7)2；R7选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的烷基，或者相邻的两个R7基团彼此结合形成无取代或任选被一个或多个Ra取代的亚烷基，所述亚烷基的两端分别与O原子通过化学键结合，从而与B原子成环；每一个Ra相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、＝O、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、烯基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；优选地，R4选自例如烷基；R6选自例如硅烷基、苄基、取代苄基和酰基，优选苄基、对甲氧基苄基或特戊酰基；优选地，相邻的两个R7基团彼此结合形成无取代或任选被一个或多个Ra取代的亚烷基，所述亚烷基的两端分别与O原子通过化学键结合，从而与B原子成5-8元环；例如，相邻的两个R7基团彼此结合形成-C(CH3)2-C(CH3)2-，从而与O原子通过化学键结合，以与B原子一起形成式(V)化合物的制备方法包括：将式(IV)化合物在碱的存在下进行反应，得到的中间体在氧化剂的存在下氧化，得到式(V)化合物：所述的碱可以选自有机碱、无机碱或其混合物，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、三乙胺、吡啶、哌啶中的一种或多种；例如，式(V)化合物的制备方法包括：式(IV)所示的化合物在碱的存在下，与B2(OR7)4进行反应，得到式(IV-1)的中间体，随后在氧化剂的存在下氧化脱去-B(OR7)2基团，得到式(V)化合物：优选地，化合物(IV)至化合物(IV-1)的反应中：所述B2(OR7)4为(R7O)2B-B(OR7)2，优选频哪醇联硼酸酯(B2(pin)2)；所述的碱可以为碳酸铯；优选地，所述B2(OR7)4、碱与式(IV)所示化合物的摩尔比可以为2-6:0.3-2:1，优选为4:1:1；所述反应可以在溶剂例如甲醇、四氢呋喃或它们形成的混合溶剂中进行；优选地，混合溶剂比例可以为约1:1-约1:5,优选为约1:3；所述溶剂的总体积与式(IV)所示化合物的比例(mL:g)可以为1:(5-10)，如1:(7-8)；所述反应可以在60-80℃，如回流温度下进行。优选地，化合物(IV-1)至化合物(V)的反应中：所述氧化剂可以为过氧化物，如过氧硼酸钠或其水合物。所述氧化剂与式(IV)所示化合物的摩尔比可以为0.3％-1.0％:1，优选0.5％-0.8％:1，如0.7％-0.8％:1；优选地，制备化合物(IV-1)的反应结束后，蒸除溶剂，加入四氢呋喃和水的混合溶剂溶解残余物，分批加入氧化剂，升至室温反应，反应结束后过滤，有机溶剂如二氯甲烷萃取，浓缩，分离得到化合物(V)；优选地，所述四氢呋喃和水的混合溶剂中，四氢呋喃和水的体积比可以是(1-2):1，如(1.3-1.5):1；所述混合溶剂的总体积与化合物(IV)的比例(mL:g)可以为(20-50):1，例如(25-35):1。2.权利要求1中的式(IV)化合物及其制备方法，其中：式(IV)化合物具有权利要求1中的定义；式(IV)化合物的制备方法包括下列方法中的一种：1)双烯化合物(III)进行环氧化反应，生成C8、C9位选择性环氧化的化合物(III-1)；该化合物在进行羟基保护生成化合物(III-2)；化合物(III-2)在适当条件下脱除保护基R5，生成仲醇化合物(III-3)；化合物(III-3)在碱的作用下发生分子内SN2反应，生成化合物(IV)：或者2)先将化合物(III)脱除R5保护，得到三醇化合物(III-4)；再经C8、C9位的选择性环氧化，得到环氧化合物(III-5)，随后得双环二醇化合物(III-6)；化合物(III-6)再与羟基保护剂反应，生成化合物(IV)：其中，R4、R6具有上文所述的定义；R5选自羟基保护基。3.权利要求2中的式(III)化合物及其制备方法，其中：式(III)所示的化合物具有权利要求2中的定义；式(III)所示的化合物的制备方法包括将式(II)所示的化合物与磷叶立德反应：优选地，式(II)化合物可以在碱的存在下，与反应制备；优选地，所述的碱可以选自叔丁醇钾、丁基锂和苯基锂中的一种或两种以上的混合物；式(II)化合物可由式(I)化合物在氧化条件下反应得到：其中，R4、R5具有权利要求2所述的定义。4.式(VI)所示的化合物及其制备方法：其中，R4、R6具有权利要求1-3任一项所述的定义；其中，R8、R9、R10相同或不同，彼此独立地选自羟基保护基，例如含6个以下碳原子的羟基保护基，如含6、5、4、3、2或1个碳原子的酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基；式(VI)化合物的制备方法包括：将式(V-1)所示的化合物与羟基保护剂反应，得到式(VI)化合物：优选地，在碱的存在下，将式(V-1)所示的化合物与羟基保护剂反应，得到式(VI)所示的化合物；优选地，化合物(V-1)在碱的存在下和乙酸酐反应，得到式(VI)所示的化合物；优选地，所述反应在催化剂如DMAP的存在下进行。5.式(VII)所示的化合物及其制备方法：其中，R4、R8、R9、R10独立地具有权利要求4所述的定义；式(VII)所示化合物的制备方法包括：将式...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐为平，
申请(专利权)人：北京天一绿甫医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11