用于制备甲磺酸艾日布林的中间体以及制备其的方法技术

本发明专利技术涉及制备用于以高产率制备甲磺酸艾日布林的中间体的方法，以及相应的中间体。

Intermediate for preparation of alzhibrin mesylate and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备甲磺酸艾日布林的中间体以及制备其的方法
本专利技术涉及用于制备甲磺酸艾日布林的中间体以及制备其的方法。
技术介绍
由下式(1)表示的甲磺酸艾日布林(Eribulinmesylate)是治疗乳腺癌的药物Halaven的活性药物成分(API)。美国专利No.6,214,865公开了使用下式(2)的化合物作为关键中间体来制备式(1)的甲磺酸艾日布林的方法，如下面反应方案1所示。[反应方案1]此外，TetrahedronLetter1996，37，8643-8646描述了使用L-甘露糖酸γ-内酯作为起始原料，使用脱乙酰化、烯烃共轭和氧杂迈克尔加成来制备式(2)化合物的方法，如下面反应方案2所示。[反应方案2]然而，现有方法对反应条件敏感并且包含长的路线，因此它们具有式(2)的化合物的产率降低的问题。技术问题本专利技术的一个目的是提供用于以高产率制备式(2)的化合物的中间体，其是制备甲磺酸艾日布林的关键中间体。本专利技术的另一个目的是提供制备上述中间体的方法。本专利技术的另外一个目的是提供在上述制备方法中使用的中间体。技术方案本专利技术的一个实施方式涉及下式(3)的化合物，其是用于制备式(2)的化合物的中间体，式(2)的化合物是制备甲磺酸艾日布林的关键中间体：其中，PG1表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团。本专利技术的一个实施方式涉及制备式(3)的化合物的方法，其包括以下步骤：(i)将下式(4)的化合物进行维蒂希反应(Wittigreaction)，以获得下式(5)的化合物；(ii)对下式(5)的化合物的PG2基团选择性地脱保护，以获得下式(6)的化合物；(iii)将下式(6)的化合物进行环化，以获得下式(7)的化合物；(iv)将下式(7)的化合物进行氢化，以获得下式(8)的化合物；以及(v)还原下式(8)的化合物的酯基：其中，PG1表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团，PG2表示甲硅烷基保护基团，并且R1表示氢或C1-C6烷基。本文中使用时，术语“二醇保护基团”可以是衍生自环酮或环缩酮(cycloketal)的二醇保护基：所述环酮例如为环戊酮、环己酮和环庚酮，所述环缩酮例如为1,1-二甲氧基环戊烷、1,1-二甲氧基环己烷和1,1-二甲氧基环庚烷。本文中使用时，术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烃，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，但不限于此。本文中使用时，术语“甲硅烷基保护基团”包括三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)等，但不限于此。在下文中，参考以下反应方案3更详细地描述根据本专利技术一个实施方式的制备方法。以下反应方案3中描述的方法仅代表典型示例，并且可以对试剂和反应条件进行各种改变，而没有限制。[反应方案3]步骤1：式(5)的化合物的合成式(5)的化合物可以通过将式(4)的化合物进行维蒂希反应来获得。维蒂希反应可以使用(甲氧基羰基亚甲基)三苯基膦、(乙氧基羰基亚甲基)三苯基膦等来实施。作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等。特别地，优选二氯甲烷。反应优选地在室温下进行。步骤2：式(6)的化合物的合成式(6)的化合物可以通过对式(5)的化合物的PG2基团选择性地脱保护来获得。脱保护可以使用氟(F-)化合物和缓冲剂的混合物来实施。氟化合物可以优选地是四正丁基氟化铵(TBAF)，并且缓冲剂可以优选地是咪唑盐酸盐。作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、乙醚、丙酮等等。特别地，优选四氢呋喃。反应优选地在室温下进行。步骤3：式(7)的化合物的合成式(7)的化合物可以通过将式(6)的化合物进行环化来获得。环化可以在催化剂的存在下实施，所述催化剂例如为对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)、樟脑磺酸(CSA)和二-μ-氯-四羰基二铑(I)。特别地，优选二-μ-氯-四羰基二铑(I)。作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等。特别地，优选四氢呋喃。反应优选地在室温下进行。步骤4：式(8)的化合物的合成式(8)的化合物可以通过将式(7)的化合物的C-C双键进行氢化来获得。氢化可以在Pd/C的存在下实施。作为反应溶剂，可以使用甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。特别地，优选乙酸乙酯。反应优选地在室温下进行。步骤5：式(3)的化合物的合成式(3)的化合物可以通过还原式(8)的化合物的酯基来获得。还原可以使用四氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)铝二氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)等来实施。特别地，优选二异丁基氢化铝。作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃等。特别地，优选甲苯。反应优选地在-65℃或更低的温度下进行。本专利技术的一个实施方式涉及下式(7)的化合物，其是用于制备式(3)的化合物的中间体：其中，PG1表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团，并且R1表示氢或C1-C6烷基。本专利技术的一个实施方式涉及制备式(7)的化合物的方法，其包括以下步骤：(i)将下式(4)的化合物进行维蒂希反应，以获得下式(5)的化合物；(ii)对下式(5)的化合物的PG2基团选择性地脱保护，以获得下式(6)的化合物；以及(iii)将下式(6)的化合物进行环化：其中，PG1表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团，PG2表示甲硅烷基保护基团，并且R1表示氢或C1-C6烷基。制备式(7)的化合物的方法包括与制备式(3)的化合物的上述方法中相同的步骤1至3，因而省略其详细描述。本专利技术的一个实施方式涉及制备下式(2)的化合物的方法，下式(2)的化合物是用于制备甲磺酸艾日布林的关键中间体，该方法包括以下步骤：(vi)将下式(3)的化合物进行霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmonsreaction)，以获得下式(9)的化合物；(vii)对下式(9)的化合物的伯羟基保护基团选择性地脱保护，以获得下式(10)的化合物；(viii)氧化下式(10)的化合物，以获得下式(11)的化合物；(ix)将下式(11)的化合物与(2-溴乙烯基)三甲基硅烷进行野崎-桧山-岸反应(Nozaki-Hiyama-Kishireaction)，以获得下式(12)的化合物；(x)对下式(12)的化合物的仲羟基保护基团脱保护，以获得下式(13)的化合物；(xi)保护下式(13)的化合物的羟基，以获得下式(14)的化合物；(xii)将下式(14)的化合物的三甲基硅烷基用碘化物进行取代，以获得下式(15)的化合物；以及(xiii)还原下式(15)的化合物的酯基：其中，PG1表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团，TMS表示三甲基硅烷基，并且TBS表示叔丁基二甲基硅烷基。在下文中，参考以下反应方案4更详细地描述根据本专利技术的一个实施方式的制备方法。以下反应方案4中描述的方法仅代表典型示例，并且可以对试剂和反应条件进行各种改变，而没有限制。[反应方案4]步骤6：式(9)的化合物的合成式(9)的化合物可以通过将式(3)的化合物进行霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(HWE)反应来获得。霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应可以在碱的存在下使用膦酰乙酸三乙酯、膦酰乙酸三甲酯等来实施。作为碱，可以使用双(三甲基硅烷基)胺基锂(LiHMDS)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于制备下式(3)的化合物的方法，其包括以下步骤：(i)将下式(4)的化合物进行维蒂希反应，以获得下式(5)的化合物；(ii)对所述下式(5)的化合物的PG2基团选择性地脱保护，以获得下式(6)的化合物；(iii)将所述下式(6)的化合物进行环化，以获得下式(7)的化合物；(iv)将所述下式(7)的化合物进行氢化，以获得下式(8)的化合物；以及(v)还原所述下式(8)的化合物的酯基：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.02 KR 10-2017-0000380;2017.12.14 KR 10-2011.用于制备下式(3)的化合物的方法，其包括以下步骤：(i)将下式(4)的化合物进行维蒂希反应，以获得下式(5)的化合物；(ii)对所述下式(5)的化合物的PG2基团选择性地脱保护，以获得下式(6)的化合物；(iii)将所述下式(6)的化合物进行环化，以获得下式(7)的化合物；(iv)将所述下式(7)的化合物进行氢化，以获得下式(8)的化合物；以及(v)还原所述下式(8)的化合物的酯基：其中，PG1表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团，PG2表示甲硅烷基保护基团，并且R1表示氢或C1-C6烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(i)的所述维蒂希反应使用(甲氧基羰基亚甲基)三苯基膦或(乙氧基羰基亚甲基)三苯基膦来实施。3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(ii)的所述脱保护使用氟化合物和缓冲剂的混合物来实施。4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述缓冲剂是咪唑盐酸盐。5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(iii)的所述环化在催化剂的存在下实施。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述催化剂是二-μ-氯-四羰基二铑(I)。7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(iv)的所述氢化在Pd/C的存在下实施。8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(v)的所述还原使用二异丁基氢化铝来实施。9.下式(3)的化合物：其中，PG1表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团。10.下式(7)的化合物：其中，PG1表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团，并且R1表示氢或C1-C6烷基。11.用于制备下式(7)的化合物的方法，其包括以下步骤：(i)将下式(4)的化合物进行维蒂希反应，以获得下式(5)的化合物；(ii)对所述下式(5)的化合物的PG2基团进行选择性地脱保护，以获得下式(6)的化合物；以及(iii)将所述下式(6)的化合物进行环化：其中，PG1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李孝善，申铉翼，李基永，吴昶咏，
申请(专利权)人：研成精密化学株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR