用于制备甲磺酸艾日布林的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高收率和高纯度地制备化学式6的化合物的方法以及该化合物的中间体，该化合物是用于制备甲磺酸艾日布林的中间体。

Intermediates for the preparation of irebrin mesylate and their preparation methods

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备甲磺酸艾日布林的中间体及其制备方法
本专利技术涉及用于制备甲磺酸艾日布林的新型中间体及其制备方法
技术介绍
由下式(1)表示的甲磺酸艾日布林是乳腺癌药Halaven的活性药物成分(API)。美国专利No.6,214,865公开了一种使用下式(2)的化合物作为关键中间体制备式(1)的甲磺酸艾日布林的方法，如下面反应图式1所示。[反应图式1]此外，如下面反应图式2所示，公开了使用下式(4)的化合物制备式(2)的化合物的方法。[反应图式2]然而，上述方法存在合成途径长和收率低的问题。同时，美国专利No.7,982,060公开了一种使用下式(5)的化合物制备式(2)的化合物的方法，如下面反应图式3所示。[反应图式3]然而，上述方法存在制备过程复杂和收率降低的问题。
技术实现思路
【技术问题】本专利技术人努力克服了在制备作为甲磺酸艾日布林的关键中间体的式(2)化合物中的上述问题，并且发现使用下式(6)的化合物可以高产率和高纯度地制备式(2)的化合物，从而完成本专利技术。因此，本专利技术的一个目的是提供下式(6)的化合物，其是用于制备甲磺酸艾日布林的中间体。本专利技术的另一个目的是提供一种高收率和高纯度地制备式(6)化合物的方法。本专利技术的又一个目的是提供一种在上述制备方法中使用的中间体。本专利技术的又一个目的是提供一种在使用式(6)的化合物制备式(2)的化合物的方法中使用的中间体。【技术解决方案】本专利技术的一个实施方式涉及下式(6)的化合物，其是用于制备甲磺酸艾日布林的中间体。其中R3表示甲硅烷基保护基团，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基，并且Ar表示芳基，特别是苯基。本文所用的术语“甲硅烷基保护基团”包括三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等，但不限于此。本文所用的术语“芳基”包括所有芳族基团、杂芳族基团及其部分还原的衍生物。芳族基团是指5至15元的单环或稠环，杂芳族基团是指包含氧、硫或氮中的至少一种的芳族基团。芳基基团的典型例子包括苯基、苄基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、喹啉基、咪唑啉基、噁唑基、噻唑基、四氢萘基等，但不限于此。本专利技术的一个实施方式涉及一种制备式(6)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使下式(7)的化合物的伯羟基基团进行选择性磺酰化以得到下式(8)的化合物；(ii)使下式(8)的化合物进行环化以得到下式(9)的化合物；(iii)使下式(9)的化合物进行烯丙基化以得到下式(10)的化合物；(iv)使下式(10)的化合物的羟基基团进行甲基化以得到下式(11)的化合物；(v)将下式(11)的化合物的烯烃基团进行立体选择性脱羟基以得到下式(12)的化合物；(vi)保护下式(12)的化合物的羟基基团以得到下式(13)的化合物；(vii)使下式(13)的化合物进行Hosomi-Sakurai反应以得到下式(14)的化合物；(viii)使下式(14)的化合物的烯烃基团进行脱羟基、氧化和还原以得到下式(15)的化合物；(ix)选择性地保护下式(15)的化合物的伯羟基基团以得到下式(16)化合物；(x)氧化下式(16)的化合物的羟基基团以得到下式(17)的化合物；(xi)使下式(17)的化合物进行亚甲基化(methenylation)以得到下式(18)的化合物；(xii)使下式(18)的化合物进行硼氢化和氧化以得到下式(19)的化合物；(xiii)氧化下式(19)的化合物的羟基基团以得到下式(20)的化合物；(xiv)使下式(20)的化合物进行异构化以得到下式(21)的化合物；(xv)还原下式(21)的化合物以得到下式(22)的化合物；(xvi)使下式(22)的化合物的羟基基团进行磺酰化以得到下式(23)的化合物；(xvii)用硫化物取代下式(23)的化合物的离去基团以得到下式(24)的化合物；(xviii)将下式(24)的化合物的苯甲酰基或乙酰基基团选择性脱保护以得到下式(25)化合物；(xix)保护下式(25)的化合物的羟基基团以得到下式(26)的化合物；(xx)将下式(26)的化合物的新戊酰基基团脱保护以得到下式(27)的化合物；以及(xxi)氧化下式(27)的化合物的羟基基团。其中，R1表示离去基团，R2表示苯甲酰基或乙酰基，Pv表示新戊酰基，Ar表示芳基，并且R3表示甲硅烷基保护基团。本文所用的术语“离去基团”包括对甲苯磺酰基基团、甲磺酰基基团、三氟甲磺酰基基团等，但不限于此。以下，参考下面反应图式4更详细地描述根据本专利技术一个实施方式的制备方法。下面反应图式4中描绘的方法仅代表典型示例，并且可以无限制地对试剂和反应条件进行各种改变。[反应图式4]步骤1：合成式(8)的化合物通过使式(7)的化合物的伯羟基进行选择性磺酰化，可以得到式(8)的化合物。磺酰化可以通过使式(7)的化合物与对甲苯磺酰卤、甲磺酰卤、三氟甲磺酸酐等在碱性条件下反应来进行。可以使用三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶等作为碱。特别优选三乙胺。可以使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等作为反应溶剂。特别优选二氯甲烷。该反应优选在室温下进行。根据本专利技术的一个实施方式，将得到的式(8)化合物用庚烷和甲苯重结晶进行提纯。重结晶可以通过向式(8)的化合物添加甲苯、然后加热到50℃并冷却到20至30℃、然后向其添加庚烷来进行。步骤2：合成式(9)的化合物通过使式(8)的化合物在碱性条件下环化，可以得到式(9)的化合物。可以使用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等作为碱。特别优选碳酸钾。可以使用甲醇、乙醇、异丙醇等作为反应溶剂。特别优选甲醇。该反应优选在约45至50℃下进行。步骤3：合成式(10)的化合物可以通过使式(9)的化合物烯丙基化，可以得到式(10)的化合物。烯丙基化可以使用格氏试剂(Grignardreagent)例如乙烯基溴化镁、乙烯基氯化镁等进行。可以使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等作为反应溶剂。特别优选四氢呋喃。该反应优选在回流条件下进行。根据本专利技术的一个实施方式，将得到的式(10)化合物用庚烷和甲苯重结晶进行提纯。重结晶可以通过向式(10)的化合物添加庚烷和甲苯、在50℃加热本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备下式(6)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：/n(i)使下式(7)的化合物的伯羟基基团进行选择性磺酰化以得到下式(8)的化合物；/n(ii)使下式(8)的化合物进行环化以得到下式(9)的化合物；/n(iii)使下式(9)的化合物进行烯丙基化以得到下式(10)的化合物；/n(iv)使下式(10)的化合物的羟基基团进行甲基化以得到下式(11)的化合物；/n(v)将下式(11)的化合物的烯烃基团进行立体选择性脱羟基以得到下式(12)的化合物；/n(vi)保护下式(12)的化合物的羟基基团以得到下式(13)的化合物；/n(vii)使下式(13)的化合物进行Hosomi-Sakurai反应以得到下式(14)的化合物；/n(viii)使下式(14)的化合物的烯烃基团进行脱羟基、氧化和还原以得到下式(15)的化合物；/n(ix)选择性地保护下式(15)的化合物的伯羟基基团以得到下式(16)的化合物；/n(x)氧化下式(16)的化合物的羟基基团以得到下式(17)的化合物；/n(xi)使下式(17)的化合物进行亚甲基化以得到下式(18)的化合物；/n(xii)使下式(18)的化合物进行硼氢化和氧化以得到下式(19)的化合物；/n(xiii)氧化下式(19)的化合物的羟基基团以得到下式(20)的化合物；/n(xiv)使下式(20)的化合物进行异构化以得到下式(21)的化合物；/n(xv)还原下式(21)的化合物以得到下式(22)的化合物；/n(xvi)使下式(22)的化合物的羟基基团进行磺酰化以得到下式(23)的化合物；/n(xvii)用硫化物取代下式(23)的化合物的离去基团以得到下式(24)的化合物；/n(xviii)将下式(24)的化合物的苯甲酰基或乙酰基基团选择性脱保护以得到下式(25)的化合物；/n(xix)保护下式(25)的化合物的羟基基团以得到下式(26)的化合物；/n(xx)将下式(26)的化合物的新戊酰基基团脱保护以得到下式(27)的化合物；以及/n(xxi)氧化下式(27)的化合物的羟基基团：/n...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171109 KR 10-2017-01490151.一种用于制备下式(6)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使下式(7)的化合物的伯羟基基团进行选择性磺酰化以得到下式(8)的化合物；
(ii)使下式(8)的化合物进行环化以得到下式(9)的化合物；
(iii)使下式(9)的化合物进行烯丙基化以得到下式(10)的化合物；
(iv)使下式(10)的化合物的羟基基团进行甲基化以得到下式(11)的化合物；
(v)将下式(11)的化合物的烯烃基团进行立体选择性脱羟基以得到下式(12)的化合物；
(vi)保护下式(12)的化合物的羟基基团以得到下式(13)的化合物；
(vii)使下式(13)的化合物进行Hosomi-Sakurai反应以得到下式(14)的化合物；
(viii)使下式(14)的化合物的烯烃基团进行脱羟基、氧化和还原以得到下式(15)的化合物；
(ix)选择性地保护下式(15)的化合物的伯羟基基团以得到下式(16)的化合物；
(x)氧化下式(16)的化合物的羟基基团以得到下式(17)的化合物；
(xi)使下式(17)的化合物进行亚甲基化以得到下式(18)的化合物；
(xii)使下式(18)的化合物进行硼氢化和氧化以得到下式(19)的化合物；
(xiii)氧化下式(19)的化合物的羟基基团以得到下式(20)的化合物；
(xiv)使下式(20)的化合物进行异构化以得到下式(21)的化合物；
(xv)还原下式(21)的化合物以得到下式(22)的化合物；
(xvi)使下式(22)的化合物的羟基基团进行磺酰化以得到下式(23)的化合物；
(xvii)用硫化物取代下式(23)的化合物的离去基团以得到下式(24)的化合物；
(xviii)将下式(24)的化合物的苯甲酰基或乙酰基基团选择性脱保护以得到下式(25)的化合物；
(xix)保护下式(25)的化合物的羟基基团以得到下式(26)的化合物；
(xx)将下式(26)的化合物的新戊酰基基团脱保护以得到下式(27)的化合物；以及
(xxi)氧化下式(27)的化合物的羟基基团：









其中，
R1表示离去基团，
R2表示苯甲酰基或乙酰基，
Pv表示新戊酰基，
Ar表示芳基，并且
R3表示甲硅烷基保护基团。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的磺酰化通过使所述式(7)的化合物与对甲苯磺酰卤、甲磺酰卤或三氟甲磺酸酐在碱性条件下反应来进行。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(ii)的环化使用碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯进行。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(iii)的烯丙基化使用Grignard试剂进行。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(iv)的甲基化通过使所述式(10)的化合物与卤代甲烷在碱性条件下反应来进行。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(v)的脱羟基使用手性试剂和氧化剂进行。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述手性试剂是氢化奎宁蒽醌-1,4-二基二醚((DHQ)2AQN)，并且所述氧化剂是锇酸钾。


8.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(vi)的保护通过使式(12)的化合物与苯甲酰卤或乙酰卤在碱性条件下反应来进行。


9.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(vii)的Hosomi-Sak...

【专利技术属性】
技术研发人员：申铉翼，李基永，吴昶咏，
申请(专利权)人：研成精密化学株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR