四氢呋喃型木脂素化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及四氢呋喃型木脂素类化合物及其制备方法和应用，具体涉及从药用植物白英全草中分离得到的5个具有相同平面结构的四氢呋喃型木脂素，包括两对对映异构体和一个内消旋体，及其在制备抗阿尔茨海默症(AD)药物方面的应用。所述的化合物结构如下：

Tetrahydrofuran lignans and their preparation and Application

The invention belongs to the technical field of medicine, and relates to the tetrahydrofuran lignans compound and its preparation method and application, in particular to five tetrahydrofuran lignans with the same plane structure, which are separated from the medicinal plant anemone, including two enantiomers and one racemate, and its application in the preparation of anti Alzheimer's disease (AD) drugs. The structure of the compound is as follows:

【技术实现步骤摘要】
四氢呋喃型木脂素化合物及其制备方法和应用
：本专利技术属于医药
，涉及四氢呋喃型木脂素类化合物及其制备方法和应用，具体涉及从药用植物白英全草中分离得到的5个具有相同平面结构的四氢呋喃型木脂素，包括两对对映异构体和一个内消旋体，及其在制备抗阿尔茨海默症(AD)药物方面的应用。
技术介绍
：白英(SolanumlyratumThunb.)为茄科茄属多年草质藤本，全草及根入药，其产于甘肃、陕西、山西、河南、山东诸省。日本、朝鲜、中南半岛也有分布。白英味苦、微寒、有小毒，其药用历史久远，最早见于《神农本草经》记载，列为上品，为传统中药。白英具有清热利湿、解毒消肿、抗癌等功能，主治感冒发热、黄疸型肝炎、胆囊炎、胆石症、子宫糜烂、肾炎水肿等症，临床上用于治疗各种癌症，尤其对子宫颈癌、肺癌、声带癌等有一定疗效。阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)：又叫老年性痴呆，是一种常见的中枢神经系统变性疾病，主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。逐渐发生的记忆障碍(memoryimpairment)或遗忘是AD的重要特征或首发症状。AD的病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。本专利技术选用的AD实验模型为MPP+诱导的SH-SY5Y细胞模型。1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)是1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)的活性代谢产物，能产生对中脑黑质多巴胺能神经元的选择性破坏作用，从而发挥其诱导AD的毒性作用。
技术实现思路
：本专利技术涉及五种从茄科茄属植物白英(SolanumlyratumThunb.)中分离得到的四氢呋喃型木脂素类化合物，结构如下：本专利技术包括如下制备技术方案：利用白英全草制备四氢呋喃型木脂素类化合物的方法，包括如下步骤：(1)取干燥的白英全草以70-80％乙醇加热回流提取2-3次，合并提取液浓缩得浸膏；(2)步骤(1)得到的浸膏依次用乙酸乙酯和正丁醇以1:1-1:1.5的体积比进行萃取，萃取3-4次；(3)步骤(2)所得乙酸乙酯层和正丁醇层干浸膏分别经硅胶柱色谱，均以二氯甲烷-甲醇系统(50:1-1:1)进行快速梯度洗脱，经硅胶薄层检识两层馏分进行合并后共得到6个馏分A、B、C、D、E、F。馏分A经ODS柱色谱，以乙醇-水系统20％-90％进行梯度洗脱，经薄层检识和自动分析HPLC分析合并后进一步得到了四个组分A1、A2、A3、A4。所得组分A3经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统15:1-0:1进行梯度洗脱，共得到30份样品，后经薄层检识和HPLC分析进行合并得到7个组分3.1-3.7。利用制备HPLC对组分3.7以60-62％的甲醇-水系统进行分离，得到了3.7.1-3.7.6。利用半制备HPLC对3.7.1以乙腈-水系统50％-55％进行洗脱，得到了化合物2和3，并利用相同方法，对3.7.2进行分离得到了化合物1。利用手性色谱柱对化合物1和2进行手性拆分分别得到了化合物1a/1b和2a/2b。其手性制备拆分方法为：利用DaicelChiralpakIC手性色谱柱，流动相为正己烷-异丙醇(1:1)，流速为0.3mL/min，紫外检测器检测波长为254nm。本专利技术所述的提取、制备方法，适用于茄科茄属植物白英(SolanumlyratumThunb.)。本专利技术中所述的手性拆分条件，适用于化合物1和2。本专利技术所得化合物的结构鉴定结果如下：利用紫外光谱、高分辨质谱、一维和二维NMR技术对化合物1、2、3的平面结构及相对构型进行确定。通过比较实测ECD和计算ECD谱图，对拆分后的光学纯化合物1a/1b-2a/2b的绝对构型进行确定。化合物1:黄色油状化合物，HRESIMS给出准分子离子峰m/z567.2566[M+Na]+(计算为C30H40O9Na,567.2565)，结合1H,13C-NMR数据确定其分子式为C30H40O9，计算不饱和度为11。1HNMR和13C-NMR(400/100MHz,CDCl3)谱中，δ6.99(1H,d,J＝1.3Hz,H-2),6.93(1H,d,J＝8.1Hz,H-5),6.97(1H,dd,J＝8.1,1.3Hz,H-6),6.90(1H,br.s,H-2′),6.89(1H,overlap,H-5′),6.88(1H,br.d,J＝8.4Hz,H-6′)提示为两个1,3,4-三取代苯环系统。δ4.64(1H,d,J＝8.5Hz,H-7),5.10(1H,d,J＝7.2Hz,H-7′)；δ83.1(C-7),81.3(C-7′)提示为两个连氧的次甲基质子。δ4.29(1H,dd,J＝11.3,5.4Hz,H-9a),4.22(1H,dd,J＝11.3,5.7Hz,H-9b),3.82(2H,m,H-9)；δ64.1(C-9),64.5(C-9′)提示为两个连氧的亚甲基。δ2.35(1H,dq,J＝8.5,5.4Hz,H-8),2.69(1H,m,H-8′)；δ50.5(C-8),45.7(C-8′)提示为两个次甲基信号。δ3.93(s,3-OCH3),3.89(s,3′-OCH3)；δ56.1(3,3′-OCH3)提示为两个甲氧基信号。δ2.17(1H,d,J＝7.2Hz,H-2″),2.02(1H,d,J＝7.3Hz,H-2″′),2.06(1H,m,H-3″),1.96(1H,m,H-3″′),0.96(2H,dd,J＝6.6,1.8Hz,H-4″,5″),0.87(2H,dd,J＝6.5,1.1Hz,H-4″′,5″′)以及碳谱中δ173.1(C-1″),172.9(C-1″′),43.5(C-2″),43.3(C-2″′),25.8(C-3″),25.6(C-3″′),22.6(C-4″,4″′),22.5(C-5″,5″′)提示为两个异戊酯基片段。以上氢谱和碳谱数据显示结构中可能存在两个相似的片段。根据分子式提供的信息，推测结构中可能存在一个呋喃环。通过HSQC谱对直接相连的碳氢信号进行了归属。在HMBC谱中，δ4.64(H-7)与δ132.3(C-1),109.4(C-2)及119.8(C-6)有相关，δ5.10(H-7′)与δ129.7(C-1′),108.9(C-2′)及119.4(C-6′)有相关说明两个苯环连在呋喃环的C-7和C-7′位。δ4.29(H-9b)与δ173.1(C-1″)存在相关，δ3.83(H-9′a)与δ172.9(C-1″′)存在相关，说明结构中的两个异戊酯基片段与C-9,C-9′位直接相连。δ2.35(H-8)与δ64.1(C-9),83.1(C-7),45.7(C-8′)存在相关，以及δ2.69(H-8′)与δ64.5(C-9′),81.3(C-7′),50.5(C-8)存在相关，说明异戊酯基通过C-9本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下结构所示四氢呋喃型木脂素类化合物或其盐/n

【技术特征摘要】
1.如下结构所示四氢呋喃型木脂素类化合物或其盐





2.根据权利要求1所述的四氢呋喃型木脂素类化合物或其盐，其特征在于：所述的四氢呋喃型木脂素类化合物是从白英中提取分离得到的。


3.根据权利要求2所述的四氢呋喃型木脂素类化合物或其盐，其特征在于：所述白英是指茄科茄属植物白英。


4.权利要求1所述的四氢呋喃型木脂素类化合物或其盐的制备方法，其特征在于：
(1)白英干燥全草以工业乙醇加热回流提取，合并提取液浓缩得浸膏，浸膏分别采用乙酸乙酯和正丁醇进行萃取，并将所得乙酸乙酯层和正丁醇层干浸膏分别经硅胶柱色谱，均以二氯甲烷-甲醇50:1-1:1进行快速梯度洗脱，经硅胶薄层检识两层馏分进行合并后共得到6个馏分A、B、C、D、E、F；
(2)馏分A经ODS柱色谱，以乙醇-水系统进行梯度洗脱，共收集到四个组分A1、A2、A3、A4；
(3)所得组分A3经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统15:1-0:1进行梯度洗脱，经薄层检识和HPLC分析进行合并得到7个组分3.1-3.7；
(4)利用制备HPLC对组分3.7以62％的甲醇-水系统进行分离，得到了3.7....

【专利技术属性】
技术研发人员：宋少江，黄肖霄，李双双，徐志勇，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21