小白菊内酯二甲基胺富马酸盐的晶型及制备方法技术

本发明专利技术涉及式(Ⅰ)小白菊内酯二甲胺富马酸的晶型及制备方法，所述晶型的制备方法操作简单，易于工业化，安全性高。

Crystal form and preparation method of pyrethrin dimethylamine fumarate

【技术实现步骤摘要】
小白菊内酯二甲基胺富马酸盐的晶型及制备方法
本专利技术属于药物
，具体地，涉及小白菊内酯二甲基胺富马酸盐的晶型及其制备方法。
技术介绍
倍半萜内酯类化合物小白菊内酯(Parthenolide，PTL)是从小白菊中提取的化合物，最初被用来治疗皮肤感染、风湿病以及偏头痛。近期研究表明，小白菊内酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、肾癌、肺癌、结肠腺癌、成神经管细胞瘤等癌细胞的生长，在动物模型上小白菊内酯还能治疗紫外线引起的皮肤癌。对其作用机理研究发现，小白菊内酯能抑制转录因子NF-κB的激活，其活性可能主要来源于p65/NF-κB亚基的Cys38上的巯基与小白菊内酯发生了Michael加成反应，由于NF-κB是调控肿瘤侵袭、转移、药物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高肿瘤对于抑瘤剂所引起的细胞凋亡的敏感性。最近，纽约罗切斯特大学医学院的Jordan，C.T.博士及其同事发现小白菊内酯能够在基本不损伤正常干细胞的情况下，针对性地消灭引发急性和慢性骨髓性白血病的干细胞，从而有可能根本上遏制白血病复发，小白菊内酯这一独特的作用机制，已引起人们的广泛关注。目前未见关于小白菊内酯二甲胺富马酸盐晶型方面的报道。
技术实现思路
本专利技术提供了式(I)小白菊内酯二甲胺富马酸盐的一种晶型AA晶型的特征在于，该晶体的X-射线粉末衍射谱图具有以下反射信号(2θ)：7.020；7.940；10.300；11.560；12.220；13.260；14.040；14.540；15.120；15.660；16.060；16.580；17.120；17.820；18.200；18.620；19.300；19.860；20.760；21.120；21.800；22.740；23.260；23.640；25.420；26.600；27.160；27.600；27.860；28.400；29.100；29.340；29.780；30.300；30.820；31.620；31.620；33.040；33.580；33.980；36.780；37.780；38.380。一种制备式(I)小白菊内酯二甲胺富马酸盐晶型A的方法，其特征在该方法包括以下步骤：化合物DMA-PTL，在一定的溶剂中，一定温度下与富马酸反应制备小白菊内酯备二甲胺基富马酸盐(I)，其中溶剂为：戊烷，乙醚，苯甲醚，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，戊醇，乙醇，丙酮，甲乙酮，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯，乙酸异丁酯，乙酸甲酯，四氢呋喃，甲基四氢呋喃；其温度为0-80℃附图说明图1：A晶型的XRD衍射图谱。具体实施方式为了理解本专利技术，下面以实施例进一步说明本专利技术，但不限制本专利技术。1.制备二甲胺二氯甲烷溶液实验操作：500ml四口反应瓶中加入150ml二氯甲烷，加入10.32g氢氧化钠，低温反应器中磁力搅拌降至2℃，加入10.45g二甲胺盐酸盐，固体悬浮于二氯甲烷中，搅拌3小时。静置观察，无明显悬浮物。停止搅拌，将反应液倾出，得到无色透明二甲胺二氯甲烷溶液，直接用于下一步。2.制备小白菊内酯二甲胺加成物(DMA-PTL)实验操作：2L四口反应瓶中含有26.50g小白菊内酯，加入600ml二甲胺二氯甲烷溶液，搅拌下固体溶解，温度由3℃升至20℃，搅拌1.5小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝3:1,Rf：0.3→0.05；20％磷钼酸显色)，直接蒸干溶剂，得到白色固体，油泵拉干后称重为：38.17g，HPLC：(94.212％)。3.制备小白菊内酯二甲胺富马酸盐(I)实验操作：100ml单口反应瓶中，加入3.0g小白菊内酯二甲胺加成物(DMA-PTL)及0.9261g富马酸，加入30ml乙酸乙酯，60℃下搅拌，有白色固体生成，反应回流1小时，停止加热，过夜。过滤，得到白色固体，室温晾干，称重：3.0g；HPLC：(98.060％)核磁：1HNMR(d6-DMSO):δ6.57(s,2H)；5.192-5.169(dd,1H)；3.973-3.943(t,1H)；2.784-2.739(m,2H)；2.682-2.635(m,2H)；2.356-2.291(m,1H)；2.275(s,6H)；2.250-2.200(m,1H),2.134-2.102(m,1H)；2.041-1.919(m,4H),1.670-1.632(m,1H)；1.619(s,3H)；1.181(s,3H)；1.119-1.067(m,1H)。表1各种溶剂成盐反应晶型结果序号溶剂晶型时间(h)HPLC(％)1.乙酸乙酯A298.0602.丙酮A298.3143.2-甲基四氢呋喃A1298.4454.甲基叔丁基醚A1297.1335.乙醇A1297.913各种溶剂成盐反应均得到A晶型，其特征在于该晶体的X-射线粉末衍射谱图具有以下反射信号(2θ)，如附图1所示：7.020；7.940；10.300；11.560；12.220；13.260；14.040；14.540；15.120；15.660；16.060；16.580；17.120；17.820；18.200；18.620；19.300；19.860；20.760；21.120；21.800；22.740；23.260；23.640；25.420；26.600；27.160；27.600；27.860；28.400；29.100；29.340；29.780；30.300；30.820；31.620；31.620；33.040；33.580；33.980；36.780；37.780；38.380。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)小白菊内酯二甲胺富马酸盐的一种晶型A

【技术特征摘要】
1.式(I)小白菊内酯二甲胺富马酸盐的一种晶型A其A晶型的特征在于，该晶体的X-射线粉末衍射谱图具有以下反射信号(2θ)：7.020；7.940；10.300；11.560；12.220；13.260；14.040；14.540；15.120；15.660；16.060；16.580；17.120；17.820；18.200；18.620；19.300；19.860；20.760；21.120；21.800；22.740；23.260；23.640；25.420；26.600；27.160；27.600；27.860；28.400；29.100；29.340；29.780...

【专利技术属性】
技术研发人员：李洪波，邱传将，
申请(专利权)人：洛阳尚德药缘科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41