作为αV整联蛋白抑制剂的吡咯酰胺制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物：

Pyrrolamide as an inhibitor of alpha V integrin

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为αV整联蛋白抑制剂的吡咯酰胺相关申请的交叉引用本申请要求2016年11月8日提交的美国临时申请序列号62/418,833的优先权，将其通过引用并入本文。
本专利技术涉及作为αV整联蛋白抑制剂的经取代的吡咯酰胺、包含此类化合物的药物组合物，并且涉及其在疗法(特别是治疗或预防在人类中显示αV整联蛋白抑制剂的疾病、障碍和病症)中的用途。
技术介绍
整联蛋白属于参与细胞与各种细胞外基质蛋白的粘附、细胞-细胞相互作用、细胞迁移、增殖、存活，并参与维持组织完整性的α/β异二聚体跨膜蛋白的大家族(Barczyk等人CellandTissueResearch2010,339,269；Srichai,M.B.；Zent,R.于Cell-ExtracellularMatrixInteractionsinCancer,2010)。在哺乳动物中，存在24种α/β整联蛋白异二聚体，它们已知来自18种α和8种β亚基的各种组合。转化生长因子-β(TGF-β)在驱动作为纤维化、细胞生长和自身免疫性疾病的基础的许多病理过程中具有主要作用。阿尔法V(αV)整联蛋白(包括αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6和αVβ8)参与导致潜伏的TGF-β转化为其活性形式的关键途径(Henderson,N.C.；Sheppard,D.Biochim,Biophys.Acta2013,1832,891)。因此，对这种αV整联蛋白介导的潜伏TGF-β活化的拮抗作用为干预TGF-β驱动的病理状态提供了可行的治疗方法(Sheppard,D.Eur.Resp.Rev.2008,17,157；Goodman,S.L.；Picard,M.TrendsPharmacol.Sciences2012,33(7),405；Hinz,B.NatureMedicine2013,19(12),1567；Pozzi,A.；Zent,R.J.Am.Soc.Nephrol.2013,24(7),1034)。所有五种αV整联蛋白都属于识别存在于其天然配体(如纤连蛋白、玻连蛋白和潜伏相关肽(LAP))中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)基序的整联蛋白的一个小子集(24种中的8种)。αV整联蛋白亚型的表达差异很大。例如，αVβ6在健康组织中以非常低的水平在上皮细胞上表达，但在炎症和伤口愈合期间被显著上调。αVβ3和αVβ5在破骨细胞、内皮细胞、平滑肌和实体瘤细胞上以及在周细胞和足细胞上表达，而αVβ1在活化的成纤维细胞和系膜细胞上表达。代表主要未满足的医疗需求的纤维化病症是特发性肺纤维化(IPF)、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及系统性硬化症。通过非整联蛋白介导的机制起作用的两种药物(吡非尼酮和尼达尼布(nintedanib))最近已被批准用于治疗IPF。本专利技术涉及抑制或拮抗一种或多种αV整联蛋白在治疗由这些整联蛋白介导的病理学病症(如纤维化和癌症)中的作用的化合物。在文献中已经报道了αV整联蛋白的许多选择性或非选择性小分子、肽的和基于抗体的抑制剂(Kapp,T.G.等人ExpertOpin.Ther.Patents2013,23(10),1273；O’Day,S.等人Brit.J.Cancer2011,105(3),346；Pickarski,M.等人Oncol.Rep.2015,33,2737；Wirth,M.等人Eur.Urol.2014,897；Henderson,N.C.等人NatureMedicine2012,19(12),1617；Horan,G.S.等人Am.J.Resp.Crit.CareMed.2008,177,56；Puthawala,K.等人Am.J.Resp.Crit.CareMed.2008,177,82；Reed,N.I.等人Sci.Transl.Med.2015,7(288),288ra79；Anderson,N.A.等人WO2014/154725A1、WO2016/046225A1、WO2016/046226A1、WO2016/046230A1、WO2016/046241A1)。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术提供了式(I)的化合物及其亚属和种类，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和溶剂化物，它们可用作αV整联蛋白抑制剂。在另一个方面，本专利技术还提供了用于制备本专利技术的化合物的方法和中间体。在另一个方面，本专利技术还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及至少一种本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个方面，本专利技术的化合物可以单独地或与一种或多种另外的治疗剂组合用于疗法中。通过向患者给予治疗有效量的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，本专利技术的化合物可以用于治疗需要这种治疗的患者的与含αV的整联蛋白的调节异常相关的疾病、障碍或病症。所述疾病、障碍或病症可能与病理性纤维化有关。本专利技术的化合物可以单独地使用，与一种或多种本专利技术的化合物组合使用，或与一种或多种(例如，一种至两种)其他治疗剂组合使用。本专利技术的化合物可以用于制造药物，所述药物用于治疗患者的与含αV的整联蛋白的调节异常相关的疾病、障碍或病症。从以下具体实施方式和权利要求书中，本专利技术的其他特征和优点将变得清楚。具体实施方式本申请提供了根据式I的化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐和溶剂化物形式。本申请还提供了药物组合物，所述药物组合物含有至少一种根据式I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物、以及任选地至少一种另外的治疗剂。此外，本申请提供了用于通过向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的本专利技术的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物(以及任选地与至少一种另外的治疗剂组合)来治疗患有αV整联蛋白调节的疾病或障碍(例如像，特发性肺纤维化(IPF)、肝和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心脏纤维化和系统性硬化症)的患者的方法。I.本专利技术的化合物在一个实施方案中，本专利技术尤其提供了式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A是共价键、O、S、NH、-O-(C1-3亚烷基)-、-S-(C1-3亚烷基)-或-NH-(C1-3亚烷基)-，其中所述C1-3亚烷基各自独立地被0个、1个或2个R7a取代；X不存在或是被0个、1个、2个或3个R7b取代的C1-5直链亚烷基；Y是C(O)或C(R6aR6b)；R1是选自以下的精氨酸模拟部分每个精氨酸模拟物部分中的一个星号是与X的附接点，并且其他两个星号是氢；Re是OH、氨基、酰胺基、氨基甲酸酯、磺酰胺、C1-4烷基、卤代、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；Rf＝H、CH3、CH2CH3、C(O)OCH2CH3；Rg＝CH3、CH2CH3、CH2CCl3、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、r是0、1、2或3的整数；R2是氢或C1-6烷基；R3是氢、C1-6烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、3元至14元杂环基、杂环基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.08 US 62/418,8331.一种式(I)的化合物：其中：A是共价键、O、S、NH、-O-(C1-3亚烷基)-、-S-(C1-3亚烷基)-或-NH-(C1-3亚烷基)-，其中所述C1-3亚烷基各自独立地被0个、1个或2个R7a取代；X不存在或是被0个、1个、2个或3个R7b取代的C1-5直链亚烷基；Y是C(O)或C(R6aR6b)；L1和L2各自独立地是C1-4亚烷基；n是1或2的整数；r是0、1、2或3的整数；R1是选自以下的精氨酸模拟部分每个精氨酸模拟物部分中的一个星号是与X的附接点，并且其他两个星号是氢；R2是氢或C1-6烷基；R3是氢、C1-6烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、3元至14元杂环基、杂环基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳基烷基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R8取代；R3a是氢；或者可替代地，R3a和R3与它们所附接的一个或多个原子一起形成3元至6元碳环或杂环的环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；R4是氢、C1-10烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、3元至10元杂环基、杂环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳基烷基、NRaRb、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb或NHS(O)nR10；其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R9取代；R5是氢、R5a或选自以下的结构部分R5a和R5b各自独立地是C1-6烷基、苯基、苄基或5元至7元杂环基；其中所述烷基、苯基和杂环基各自独立地被0个至3个R5d取代；R5c是C1-6烷基或5元至7元碳环基；其中所述烷基、苯基和杂环基各自独立地被0个至3个R5d取代；R5d在每次出现时独立地是卤代、OH、烷氧基、氧代或烷基；或者可替代地，两个相邻的R5d与它们所附接的原子一起形成碳环基部分；R6a和R6b各自独立地是氢或C1-6烷基；R7a和R7b各自独立地是卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；R8各自独立地是卤代、氰基、OH、NRaRb、C1-6烷基、烷氧基、烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代氨基烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、3元至6元碳环基、3元至6元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基；或者可替代地，在相邻位置的两个R8与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；其中所述芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述碳环基和杂环基各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；R9在每次出现时独立地是卤代、氰基、OH、NRaRb、C1-6烷基、烷氧基、烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代氨基烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、3元至6元碳环基、3元至6元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基；或者可替代地，在相邻位置的两个R9与它们所附接的原子一起形成碳环基或杂环基；其中所述芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·赵，J·米格农，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US