乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用，化合物具有如通式I所示的结构，本发明专利技术化合物具有较好的抗组蛋白去乙酰化酶的活性和抗肿瘤细胞增殖的活性，可用于制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明专利技术还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

Selective Inhibitors of Histone Deacetylase 6 Subtype of Hydantoin Isohydroxamic Acid and Their Preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用
本专利技术涉及一种乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及其制备方法、药物组合物与医药用途，属于医药

技术介绍
组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases,HDACs)与组蛋白乙酰转移酶(histoneacetyltransferase，HAT)共同维持机体的组蛋白和非组蛋白乙酰化的平衡，而机体内的乙酰化水平一旦发生异常就会导致各种疾病如癌症。根据细胞定位和同源性差异，人体HDACs家族的18个成员，可以分为Zn2+依赖型的ClassI(HDAC1,2,3,8)、ClassIIa(HDAC4,5,7,9)、ClassIIb(HDAC6,10)、ClassIV(HDAC11)和NAD+依赖型的ClassIII(SIRT1-7)。2006年，Vorinostat(SAHA)被美国FDA批准上市用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，在肿瘤的治疗中取得了较大突破。随后，Romidepsin(FK-228)、Belinostat(PXD-101)、Panobinostat(LBH-589)和Chid本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐；

【技术特征摘要】
1.一种乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐；通式I中，R1代表氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的烷基、烷氧基、环烷基、C6-C15芳基、C6-C15芳基C1-C6烷基、C3-C14杂芳基、C3-C14杂芳基C1-C6烷基，所述的取代基选自羟基、氰基、硝基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、含有5或6个环原子的单环芳基或具有8-15个环原子的双环芳基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-6的单杂环基；通式I中，R2代表氢或被1-3个取代基取代或者未被取代的的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C14环烷基、C6-C15芳基、C6-C15芳基C1-C6烷基、C3-C14杂芳基、C3-C14杂芳基C1-C6烷基，所述的取代基选自羟基、卤素、烷基、三氟甲基、氰基、硝基、胍基、氨基、羧基、硝基、含有5或6个环原子的单环芳基或具有8-15个环原子的双环芳基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-6的单杂环基，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；Z代表-(CH2)n1-，-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-或者-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-Ar-；nl和n2代表0-4的整数；X代表氮原子、氧原子、酰胺；Ar代表被1-3个取代基取代或者未被取代的C6-C7芳基，C6-C7芳基C1-C5烷基、C6-C7芳基C2-C5烯基、C3-C6杂芳基、C3-C6杂芳基C1-C5烷基、C3-C6杂芳基C2-C5烯基，所述的取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基。2.如权利要求1所述的乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，其特征在于，通式I中：R1为氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的C3-C8环烷基、含有6-7个环原子的单环芳基或具有8-15个环原子的双环芳基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-6的单杂环芳基或含有1-4个杂原子环原子数为8-15的双杂环芳基，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N，所述的取代基选自羟基、氰基、硝基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、含有5或6个环原子的单环芳基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-6的单杂环芳基；R2为氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的C1-C12烷基、C3-C14环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C3-C9杂芳基、C3-C9杂芳基C1-C6烷基，所述的取代基选自氰基、卤素、硝基、羧基、甲基、三氟甲基、胍基或者氨基；Z代表-(CH2)n1-，-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-或者-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-Ar-；nl和n2代表0-4的整数；X代表氮原子、氧原子、酰胺；Ar代表被1-3个取代基取代或者未被取代的C5-C7芳基、C5-C7芳基C1-C3烷基、C5-C7芳基C2-C3烯基、C3-C6杂芳基、C3-C6杂芳基C1-C3烷基、C3-C6杂芳基C2-C3烯基，所述的取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、羟基、硝基、氰基或C1-C6烷基。3.如权利要求2所述的乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，其特征在于，通式I中：R1是氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、苯并氧硫杂环己烯基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、二氮菲基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、吩嗪基等；所述的取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、羟基、硝基、氰基或C1-C6烷基；R2是氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环己基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基、吲哚基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、喹啉基、嘌呤基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基；所述的取代基选自卤素、甲基、氰基、硝基、C3-C6环烷基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；Z代表-(CH2)n1-，-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-或者-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-Ar-；nl代表0-3的整数；n2代表0-3的整数；X代表氮原子、氧原子、酰胺；Ar代表被1-3个取代基取代或者未被取代的苯基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基、噁唑基，所述的取代基选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羟基、硝基、氰基。4.如权利要求3所述的乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，其特征在于，通式I中：R1代表C5-C6环烷基、被氯原子取代的苯基或者苄基；R2代表C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被甲基、氯原子、溴原子取代或者未被取代的苯基或者苄基；Z代表-(CH2)n1-，-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-或者-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-Ar-，nl为2；n2代表0，1，2或3；X代表酰胺；Ar代表苯环。5.如权利要求4所述的乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，其特征在于，是下列化合物之一：3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(37)3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(38)3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(39)3-(1-(4-氯苯基)-2,5-二氧-3-丙基咪唑啉-4-yl)-N-羟基丙酰胺(40)3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧-1-苯基咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(41)3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(42)3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(111)3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(112)4-(3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(113)4-(3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪...

【专利技术属性】
技术研发人员：方浩，梁涛，杨新颖，李孝贤，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37