聚蛋白多糖酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1选自甲基、乙基、丙基、环丙基和二甲基，以及用于制备它们的方法和中间体，和它们的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】聚蛋白多糖酶抑制剂结缔组织是所有哺乳动物需要的组成部分。其提供硬度、分化、附着，和在一些情况下弹性。结缔组织组分包括例如胶原、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生物化学物质构成（或是如下部分的组成部分）结构，例如皮肤、骨、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜、和玻璃体液。关节炎是涉及一个或多个关节的结缔组织的炎症的关节障碍的形式。无论关节炎的类型是什么，所有关节炎障碍的共同症状包括不同程度的疼痛、肿胀、关节僵硬、和有时候关节周围经常性疼痛。评价为65岁和年龄更大的人类患者的一半和基本上每位75岁和年龄更大的患者都具有骨关节炎。对于骨关节炎(OA)存在很多种治疗，从泰勒诺至阿片类（用于管理OA疼痛），和在极端情况下总关节置换术。目前，没有被证实影响OA进展的被认可的治疗。关节炎对于狗比其他家养宠物更普遍得多。关节炎为严重的疾病，因为其导致动物疼痛并限制运动。任何狗都可能患有关节炎，不过年龄较大的狗和较大型的品种可能更容易受影响。活跃的狗，例如工作的狗或猎狗，也可能处于较大危险，因为它们增加的活动量。软骨在关节炎关节中的生物化学表征示出两个关键基质组分、胶原，特别是II型胶原和聚集蛋白聚糖的严重流失。聚集蛋白聚糖降解是在软骨侵蚀中，特别是骨关节炎(OA)中观察到的早期变化之一。研究表明被认定为聚蛋白多糖酶的两种细胞外基质蛋白酶异化了聚集蛋白聚糖。两种聚蛋白多糖酶蛋白酶ADAMTS-4（带有血小板反应蛋白基元的解聚素和金属蛋白酶，聚蛋白多糖酶1）和ADAMTS-5（聚蛋白多糖酶2）被鉴定为在异化聚集蛋白聚糖中特别有效。需要提供关节炎的更有效治疗，特别是对OA的治疗。关节的降解或侵蚀发生在各种疾病中，包括类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、osteoarthosis、过度肿胀关节炎和骨关节炎。此外，关节炎急性炎症可能伴随软骨破坏。涉及急性关节炎症的疾病的实例为释义耶尔森关节炎、焦磷酸盐关节炎、痛风关节炎和败血性关节炎。另外，可能导致软骨的破坏或退化的另一要素为采用可的松的治疗。本专利技术提供能够用于治疗关节炎，特别是骨关节炎，以及抑制软骨侵蚀的化合物。本专利技术的化合物表现出对ADAMTS4和/或ADAMTS5的效果。本专利技术提供具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：式I其中R1选自甲基、乙基、丙基、二甲基、和环丙基。如可以在式I中看到的，本专利技术的化合物具有两个手性中心，或当R1为二甲基时一个手性中心：本专利技术提供具有下式的化合物和其药学上可接受的盐：式Ia其中R1选自甲基、乙基、丙基、和环丙基，或式Im当R1为二甲基时。本专利技术提供具有下式的化合物和其药学上可接受的盐：式Ib式Ic式Id式Ie式If式Ig式Ih式Ii式Ij式Ik式Il式Im。在另一方面，本专利技术提供包含根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在另一方面，本专利技术提供对有此需要的患者抑制软骨侵蚀，例如在骨关节炎中看到的，的方法，其包括对所述患者给予有效量的根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，本专利技术提供对有此需要的患者治疗关节炎的方法，其包括对所述患者给予有效量的根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，本专利技术提供根据本专利技术的化合物、或其药学上可接受的盐用于制备药物，特别是治疗关节炎或抑制软骨侵蚀的药物的用途。在另一方面，本专利技术提供根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。在另一方面，本专利技术提供根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗关节炎或抑制软骨侵蚀。在另一方面，本专利技术提供根据本专利技术的化合物、方法、用途或与一种或多种其他活性剂的组合物。如上所述，本专利技术的优选化合物表现出对聚蛋白多糖酶，特别是ADAMTS4/5的改善的结合并抑制其活性。因此，这些化合物可以抑制聚集蛋白聚糖的降解。抑制软骨中聚集蛋白聚糖降解可以用于治疗关节炎，优选OA，和/或其病理学后遗症或症状。“患者”是指哺乳动物，包括人类、其他灵长类（例如猴子、黑猩猩等）、伴侣动物（例如狗、猫、马等）、家畜（例如山羊、绵羊、猪、牛等）、实验室动物（例如小鼠、大鼠等）、和野生和动物园动物（例如狼、熊、鹿等）。术语“患者”还指患有软骨侵蚀、关节炎、和/或骨关节炎的不利病理学影响的哺乳动物，特别是人类和/或伴侣动物例如狗和猫或驯养动物例如马。“有效量”是指本专利技术化合物或其药学上可接受的盐有效治疗关节炎或骨关节炎，和/或一种或多种关节炎或骨关节炎的后遗症的量。对于在哺乳动物上或其中使用，用于所述方法的范围包括哺乳动物体重的0.01至1000mg/kg，更期望地，0.1至100mg/kg。给药频率还取决于几个要素，并可以是一天一次、一周一次、或一个月一次给予的单次剂量，持续时间通过主治医师或兽医确定。可以采用本专利技术的化合物给予另外的活性剂。本申请中使用的“药学上可接受的”，例如涉及盐和制剂组分例如载体，是指对患者没有不利并且可与其他成分、活性剂、盐或组分相容的那些盐和组分。药学上可接受的包括“兽药上可接受的”，并因此独立地包括人类和非人类哺乳动物应用。“抑制”是指通常接受的含义，其包括预防地治疗患有软骨侵蚀的患者和制止和/或治疗患者中存在的软骨侵蚀。因此，本方法包括医学治疗和/或预防性治疗，视情况而定。本文使用的术语“给药”是指为患者给予有效量的本专利技术化合物。给药可以通过各种方式包括口服给药、肠胃外给药例如注射（肌肉内、皮下、静脉内、腹膜内）等；或局部施药，例如采用或不采用经皮渗透进行。本专利技术的化合物抑制聚蛋白多糖酶，并因此在治疗关节炎中，特别是对于治疗OA优选的有利用途。本文中使用的术语“有效量”是指本专利技术的化合物，即式I，其能够或有效用于治疗或缓解本文所述的各种病理学条件的症状的量。理解为通过医师考虑患者相对环境和情况，例如年龄、体重、疾病的进展和严重度确定实际给予的化合物的量。本专利技术的化合物优选配制成通过各种路径给予的药物组合物。最优选地，此类组合物用于口服给药，例如以片剂、胶囊剂、溶液剂、或混悬剂形式。因此，本专利技术的另一方面为包含有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。药学上的盐的实例可以在S.M.Berge,等人,“PharmaceuticalSalts,”J.Phar.Sci.,66:1-19(1977)和“AHandbookofPharmaceuticalSaltsProperties,Selection,andUse”,Wermuth,C.G.和Stahl,P.H.(编)VerlagHelvticaChimicaActa,2002中发现。例如，本专利技术化合物可以与药学上可接受的赋形剂、稀释剂、或载体一起配制，并形成片剂、胶囊剂、混悬剂、溶液剂、粉剂等。药物组合物和制备它们的方法是本领域中已知的，并且实例可以在Remington,“TheScienceandPracticeofPharmacy”(A.Gennaro,等人编第19版.MackPublishingCo.1995)中发现，其并入本文中作为参考。制剂可以通过各种方式包括口服给药、肠胃外给药例如注射（肌肉内、皮下、静脉内、腹膜内）等；或局部施药，采用或不采用经皮渗透给药。在包含本专利技术化合物的制剂中可以包括另外的活性剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：式I其中R1选自甲基, 乙基, 丙基, 二甲基, 和环丙基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.26 US 61/7189651.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：式I其中R1选自甲基,乙基,丙基,二甲基,和环丙基。2.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：式Ia其中R1选自甲基,乙基,丙基,二甲基,和环丙基。3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：式Ib;式Id;式If;式Ih;式Ij；或式Il。4.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下...

【专利技术属性】
技术研发人员：TB杜尔罕，J马里穆图，MR维利，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US