一种阿立哌唑的制备方法技术

本申请公开了一种阿立哌唑的制备方法，包括以下步骤：1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪或其盐溶于极性溶剂中，加入1,4‑二溴丁烷、缚酸剂，在第一加热的条件下反应，第一冷却，第一过滤，得到第一滤液；第一滤液蒸出溶剂，再加入弱极性溶剂析晶，第二过滤，得到第二滤液，干燥，得到1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐；在无水醇中，加入1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐、7‑羟基‑3,4‑二氢喹诺酮、醇碱，在第二加热的条件下反应，第二冷却，倾入冰水中分散，第三过滤、水洗、重结晶，得到阿立哌唑。本申请提供的方法，工艺原料易得，路线简短，可获得高纯的目标产物，与现有技术方法比，优化了工艺条件，降低了生产成本，产品质量好，收率高，有利于工业化生产。

A preparation method of aripiprazole

【技术实现步骤摘要】
一种阿立哌唑的制备方法
本申请涉及医药
，特别是涉及一种阿立哌唑的制备方法。
技术介绍
阿立哌唑属于第二代抗精神病药物，由日本Otsuka公司1988年研制，2002年在美国首次上市。与传统药物相比，阿立哌唑具有疗效好、不良反应少等优点。EP367141公开了制备阿立哌唑及其衍生化合物的方法，其以7-羟基-3,4-二氢喹诺酮为起始物料，与1,4-二溴丁烷加成反应得到中间产物，再将中间产物与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪缩合制得阿立哌唑。该路线制备的中间产物含有较多的双加成杂质，所得阿立哌唑需经多次重结晶纯化方可获得药用级的纯度，工序繁琐，总收率低，不利于工业化生产。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的为提供一种阿立哌唑的制备方法；本专利技术阿立哌唑的制备方法，针对原有制备过程中存在的不利因素，改进反应条件，简化操作过程，提高产品质量，降低了生产成本，更有利于工业化生产。本专利技术提供的技术方案如下：一种阿立哌唑的制备方法，包括以下步骤：1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐溶于极性溶剂中，加入1,4-二溴丁烷、缚酸剂，在第一加热的条件下反应，第一冷却，第一过滤，得到第一滤液；第一滤液蒸出溶剂，再加入弱极性溶剂析晶，第二过滤，得到第二滤液，干燥，得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐；在无水醇中，加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐、7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、醇碱，在第二加热的条件下反应，第二冷却，倾入冰水中分散，第三过滤、水洗、重结晶，得到阿立哌唑。优选地，所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐具体为1-(2,3-二氯苯基)哌嗪、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪硫酸盐、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪乙酸盐、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氢溴酸盐中的任意一种。优选地，所述极性溶剂具体为甲醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或多种；和/或，所述极性溶剂的体积用量为1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐的质量的3-20倍。优选地，所述缚酸剂具体为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的任意一种或多种。优选地，所述第一加热的温度为40-80℃；和/或，所述第一加热的时间为6-15h。优选地，所述弱极性溶剂具体为石油醚、正己烷、正戊烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种；和/或，所述弱极性溶剂的体积用量为1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐的质量的1-10倍。优选地，所述无水醇具体为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，正丁醇、叔丁醇中的一种或多种。优选地，所述醇碱具体为甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠中的任意一种或多种；和/或，所述醇碱的用量为1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐的1-4倍当量。优选地，所述第二加热的温度为40-80℃；和/或，所述第一加热的时间为2-8h。优选地，使用醇-水混合溶液进行重结晶。本申请提供的阿立哌唑的制备方法，将1,4-二溴丁烷先与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐反应，制得1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐中间体，再将1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐中间体与7-羟基-3,4-二氢喹诺酮缩合反应，制得阿立哌唑。本申请提供的制备方法，工艺原料易得，路线简短，可获得高纯的目标产物，与现有技术方法比，优化了工艺条件，降低了生产成本，产品质量好，收率高，有利于工业化生产。附图说明为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本专利技术实施例1中经反应制备的1-(2，3-二氯苯基)哌嗪环丁胺盐中间体的色谱图；图2为本专利技术实施例3中经反应制备的阿立哌唑的色谱图；图3为本专利技术实施例1中1-(2，3-二氯苯基)哌嗪环丁胺盐的核磁共振氢谱；图4为本专利技术实施例3中阿立哌唑的核磁共振氢谱。具体实施方式为了使本
的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。请如图1至图4所示，本专利技术实施例提供一种阿立哌唑的制备方法，包括以下步骤：1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐溶于极性溶剂中，加入1,4-二溴丁烷、缚酸剂，在第一加热的条件下反应，第一冷却，第一过滤，得到第一滤液；第一滤液蒸出溶剂，再加入弱极性溶剂析晶，第二过滤，得到第二滤液，干燥，得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐；在无水醇中，加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐、7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、醇碱，在第二加热的条件下反应，第二冷却，倾入冰水中分散，第三过滤、水洗、重结晶，得到阿立哌唑。本申请提供的阿立哌唑的制备方法，将1,4-二溴丁烷先与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐反应，制得1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐中间体，再将1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐中间体与7-羟基-3,4-二氢喹诺酮缩合反应，制得阿立哌唑。本申请提供的制备方法，工艺原料易得，路线简短，可获得高纯的目标产物，与现有技术方法比，优化了工艺条件，降低了生产成本，产品质量好，收率高，有利于工业化生产。1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐中间体如下式所示：具体而言，首先制备1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐中间体：将1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐溶于极性溶剂中，加入缚酸剂，与1,4-二溴丁烷在第一加热的条件下进行加成反应，第一冷却(优选第一冷却至室温)，然后经第一过滤除去无机盐，将得到的第一滤液蒸出溶剂，再加入弱极性溶剂析晶，第二过滤，将得到的第二滤液干燥，即得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐中间体。申请人在研究过程中发现，制备得到的螺环中间体中包含50％的无机盐，若不经纯化直接与7-羟基-3，4-二氢喹诺酮反应制备阿立哌唑，所得成品杂质含量高。因此本申请将制备的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐中间体经第一过滤、加入弱极性溶剂析晶、第二过滤的操作，除去杂质，提高所得中间体的纯度。并且由于使用了安全简单的极性溶剂体系，使反应产生的杂质(例如无机盐)进一步减少，能够获得高纯度的中间体铵盐，色谱含量＞99％。其中，第一滤液蒸出溶剂的过程，在实际操作时，通常常压蒸馏至无明显馏出即可，保留微量溶剂避免物料凝固。残余极性溶剂多会适当降低收率，蒸干溶剂会导致残余物结块不便后续析晶操作。然后再将1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐中间体与7-羟基-3,4-二氢喹诺酮反应。申请人在研究反应条件的过程中发现，由于螺环的刚性，使用碳酸钾/碳酸氢钾等中强碱的条件下，中间体在80℃下不能反应；升高温度至120℃下反应，杂质较多。因此，本申请提供的方法采用较强的醇碱做碱，中等温度反应，避免颜色变深，收率降低的问题。此外，若在反应中使用甲苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿立哌唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪或其盐溶于极性溶剂中，加入1,4‑二溴丁烷、缚酸剂，在第一加热的条件下反应，第一冷却，第一过滤，得到第一滤液；第一滤液蒸出溶剂，再加入弱极性溶剂析晶，第二过滤，得到第二滤液，干燥，得到1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐；在无水醇中，加入1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐、7‑羟基‑3,4‑二氢喹诺酮、醇碱，在第二加热的条件下反应，第二冷却，倾入冰水中分散，第三过滤、水洗、重结晶，得到阿立哌唑。

【技术特征摘要】
1.一种阿立哌唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐溶于极性溶剂中，加入1,4-二溴丁烷、缚酸剂，在第一加热的条件下反应，第一冷却，第一过滤，得到第一滤液；第一滤液蒸出溶剂，再加入弱极性溶剂析晶，第二过滤，得到第二滤液，干燥，得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐；在无水醇中，加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氮杂环戊胺盐、7-羟基-3,4-二氢喹诺酮、醇碱，在第二加热的条件下反应，第二冷却，倾入冰水中分散，第三过滤、水洗、重结晶，得到阿立哌唑。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐具体为1-(2,3-二氯苯基)哌嗪、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪硫酸盐、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪乙酸盐、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪氢溴酸盐中的任意一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂具体为甲醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或多种；和/或，所述极性溶剂的体积用量为1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐的质量的3-20倍。4.根据权利要求1所述的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭凌云，符兆林，舒森，周军，
申请(专利权)人：岳阳新华达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43