一种5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的制备方法技术

本申请提供一种5

A 5-\uff08 \u03b1- Preparation of halobutyryl) - 8-hydroxyquinoline-2-one

【技术实现步骤摘要】
一种5
‑
(
α
‑
卤代丁酰基)
‑8‑
羟基喹啉
‑2‑
酮的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，尤其涉及一种5
‑
(α
‑
卤代丁酰基)
‑8‑
羟基喹啉
‑2‑
酮的制备方法。

技术介绍

[0002]5‑
(α
‑
卤代丁酰基)
‑8‑
羟基喹啉
‑2‑
酮作为一种医药中间体，是合成药物盐酸丙卡特罗的关键中间体，盐酸丙卡特罗用于防治支气管哮喘、喘息性支气管炎和慢性阻塞性肺部疾病所致的喘息症状。由大冢制药研发，1981年在日本上市。日本大冢原研专利US4026897以8
‑
羟基喹啉
‑2‑
酮为起始物料，采用傅克反应制得中间体5
‑
(α
‑
溴代丁酰基)
‑8‑
羟基喹啉
‑2‑
酮，傅克反应使用大过量的2
‑
溴丁酰溴及无水三氯化铝，反应产物形成粘稠油状物沉淀，且后处理产生大量铝盐废水，带来环保压力。中国专利CN111217746采用8
‑
羟基喹啉氮氧化物与2
‑
溴丁酰卤作用获得5
‑
(2
‑
溴丁酰基)
‑8‑
羟基喹诺酮，该反应条件仍需使用大量的路易斯酸，产生过多废盐水，不利于工业化生产。
>[0003]因此，如何提供一种工艺简单，生产成本低，产品质量好的5
‑
(α
‑
卤代丁酰基)
‑8‑
羟基喹啉
‑2‑
酮的制备方法，成为本领域技术人员亟待解决的难题。

技术实现思路

[0004]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种5
‑
(α
‑
卤代丁酰基)
‑8‑
羟基喹啉
‑2‑
酮的制备方法，该方法工艺简单，生产成本低，产品质量好且收率高，有利于工业化生产。
[0005]一种5
‑
(α
‑
卤代丁酰基)
‑8‑
羟基喹啉
‑2‑
酮的制备方法，包括以下步骤：
[0006]步骤1：在缚酸剂的存在下，将如式(Ⅰ)所示的8
‑
羟基喹啉
‑2‑
酮与如式(Ⅱ)所示的酰化剂进行酰化反应，得到如式(Ⅲ)所示的8
‑
(α
‑
卤代丁酰氧基)
‑
喹啉
‑2‑
酮；
[0007]步骤2：将所述8
‑
(α
‑
卤代丁酰氧基)
‑
喹啉
‑2‑
酮在甲磺酸中进行重排反应，得到如式(Ⅳ)所示的5
‑
(α
‑
卤代丁酰基)
‑8‑
羟基喹啉
‑2‑
酮；
[0008][0009]本专利技术5
‑
(α
‑
卤代丁酰基)
‑8‑
羟基喹啉
‑2‑
酮的制备流程如下所示：
[0010][0011]本方案使用8
‑
羟基喹啉
‑2‑
酮与式(Ⅱ)所示的酰化剂进行反应，而后在甲磺酸中进行重排反应制得5
‑
(α
‑
卤代丁酰基)
‑8‑
羟基喹啉
‑2‑
酮中间体，所得中间体无需纯化，液相色谱含量检测>97％。
[0012]优选的，所述8
‑
羟基喹啉
‑2‑
酮与所述酰化剂的摩尔比为1:(1
‑
1.5)。
[0013]酰化反应中，当酰化剂过量时，往往需要通过后处理过程将过量的酰化剂去除；而当酰化剂的量不足时，则会导致起始物料残余不利于后处理分离，影响反应收率。本专利技术通过投入合适量的酰化剂，一方面能够保证酰化剂反应完全，另一方面，通过减少酰化剂的用量，有利于节约原料，减少三废。
[0014]优选的，所述8
‑
(α
‑
卤代丁酰氧基)
‑
喹啉
‑2‑
酮与甲磺酸的摩尔比为1:(5
‑
15)。
[0015]重排反应过程中：1.甲磺酸首先充当溶剂作用，喹啉化合物的溶解性不好，需要足够量的甲磺酸才能保证固体溶解促使反应稳定进行2.甲磺酸的脱水能力促使底物分子游离重排反应的发生，重排反应需要较低的水分和较低的浓度(减少副反应的发生)。有鉴于此，本专利技术结合分子量的差异、溶解度因素、反应浓度、原料成本等考虑，选择8
‑
(α
‑
卤代丁酰氧基)
‑
喹啉
‑2‑
酮与甲磺酸的摩尔比为1:(5
‑
15)。
[0016]优选的，所述8
‑
(α
‑
卤代丁酰氧基)
‑
喹啉
‑2‑
酮与甲磺酸的摩尔比为1:(7
‑
12)。
[0017]优选的，所述酰化剂包括2
‑
氯代丁酰氯，2
‑
溴代丁酰氯，2
‑
氯代丁酰溴，2
‑
溴代丁酰溴中的一种或几种。
[0018]优选的，所述缚酸剂包括三甲胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4
‑
二甲氨基吡啶，咪唑，2
‑
甲基咪唑中的一种或几种。
[0019]优选的，所述步骤1具体为：将所述8
‑
羟基喹啉
‑2‑
酮分散于惰性溶剂中，加入所述酰化剂、所述缚酸剂，在20
‑
60℃下反应一段时间，冷却至室温；经水洗，过滤，干燥，得到所述8
‑
(α
‑
卤代丁酰氧基)
‑
喹啉
‑2‑
酮。
[0020]此处水洗的作用在于：1.水解破坏过量酰化剂与产物的结合；2.过量的酰化剂水解为羧酸；3.除去过量羧酸(羧酸溶于水)。
[0021]优选的，所述步骤1中，过滤完成后，采用适量水洗涤滤饼。此处洗涤的作用在于：
①
除去滤饼中的母液，
②
除去母液、滤饼吸附的杂质。
[0022]优选的，所述步骤2具体为：将所述8
‑
(α
‑
卤代丁酰氧基)
‑
喹啉
‑2‑
酮放入甲磺酸中，在20
‑
65℃下反应一段时间，冷却至室温；然后，倾入水中进行水解，经过滤，干燥得到所述5
‑
(α
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
(α
‑
卤代丁酰基)
‑8‑
羟基喹啉
‑2‑
酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：在缚酸剂的存在下，将如式(Ⅰ)所示的8
‑
羟基喹啉
‑2‑
酮与如式(Ⅱ)所示的酰化剂进行酰化反应，得到如式(Ⅲ)所示的8
‑
(α
‑
卤代丁酰氧基)
‑
喹啉
‑2‑
酮；步骤2：将所述8
‑
(α
‑
卤代丁酰氧基)
‑
喹啉
‑2‑
酮在甲磺酸中进行重排反应，得到如式(Ⅳ)所示的5
‑
(α
‑
卤代丁酰基)
‑8‑
羟基喹啉
‑2‑
酮；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述8
‑
羟基喹啉
‑2‑
酮与所述酰化剂的摩尔比为1:(1
‑
1.5)。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述8
‑
(α
‑
卤代丁酰氧基)
‑
喹啉
‑2‑
酮与甲磺酸的摩尔比为1:(5
‑
15)。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰化剂包括2
‑
氯代丁酰氯，2
‑
溴代丁酰氯，2
‑
氯代丁酰溴，2
‑
溴代丁酰溴中的一种或几种。5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭凌云，潘先良，符兆林，舒森，符德胜，廖湘一，
申请(专利权)人：岳阳新华达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：