一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及到一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，包括以下重量份的原料：葡萄糖酸钙60重量份，葡萄糖酸锌3重量份，盐酸赖氨酸10重量份，美拉德反应抑制剂0.1

【技术实现步骤摘要】
一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法。

技术介绍

[0002]葡萄糖酸钙锌口服溶液是我国一种已上市的药品，目前执行的国家质量标准为：WS1
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XG
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008
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2001。临床上一般用于治疗因缺钙、缺锌引起的疾病(包括骨质疏松，手足抽搐症，骨发育不全，佝偻病，妊娠妇女和哺乳期妇女、绝经期妇女钙的补充，小儿生长发育迟缓，食欲缺乏，厌食症，复发性口腔溃疡以及痤疮等)，其治疗效果显著，市场需求旺盛。
[0003]但是，根据文献报道，羰基化合物(还原糖类，包括葡萄糖、果糖、蔗糖等)和氨基化合物(氨基酸、蛋白质)在高温状态下会发生非酶棕色化反应，即美拉德反应。美拉德反应虽在食品烘焙、咖啡加工等方面广泛应用，用于赋予食品独特的风味和色泽，但其最终的降解产物可能会形成丙烯酸、4
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甲基咪唑、5
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羟甲基糠醛等致癌物质，严重影响人体健康。由于葡萄糖酸钙锌口服溶液的原料包括葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、以及盐酸赖氨酸，且葡萄糖酸还会被氧化成活性更高的葡醛酸，因此十分容易与赖氨酸发生美拉德反应，生成不利于人体健康的有害杂质。
[0004]目前市面上的葡萄糖酸钙锌口服溶液均未对产品中美拉德反应的杂质进行控制，我们从市场上购买了系列产品进行检测，结果均发现了2
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3个与之相关的杂质，且含量大于ICH及国家药监局规定的鉴定限度和质控限度(0.2％)。
[0005]因此，如何提供一种安全性好，杂质含量低，稳定性高的葡萄糖酸钙锌口服溶液，成为了本领域技术人员亟待解决的技术问题。

技术实现思路

[0006]为了解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，该葡萄糖酸钙锌口服溶液的安全性好，杂质含量低，且稳定性高，有利于人体吸收。除此之外，本专利技术还提供一种葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法，同样具有上述技术效果，且制备工艺简单，成本低。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，包括以下重量份的原料：葡萄糖酸钙60重量份，葡萄糖酸锌3重量份，盐酸赖氨酸10重量份，美拉德反应抑制剂0.1
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15重量份，pH调节剂0.1
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7重量份，其余为纯化水。
[0009]本专利技术通过在溶液中加入美拉德反应抑制剂，能够抑制葡萄糖醛酸中的羰基活性，阻止与赖氨酸中氨基发生缩合反应，杂质Ⅰ和杂质Ⅱ显著降低，确保产品的安全性。
[0010]优选的，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液的pH值为4.8
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7.0。
[0011]优选的，所述美拉德反应抑制剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸、没食子酸乙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、α
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生育酚、α
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生育酚醋酸酯中的任意一种或
几种。
[0012]优选的，所述pH调节剂为乳酸、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨酸、酒石酸中的一种或几种。
[0013]优选的，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液还包括以下重量份的原料：助溶剂6
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8重量份，和/或，矫味剂0.2
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5重量份。
[0014]优选的，所述助溶剂为乳酸、乳酸钙、氯化钠中的一种或几种；所述矫味剂为阿司帕坦、安赛蜜、苹果酸、香精、甜菊糖、果糖、蜜糖、三氯蔗糖中的一种或几种。
[0015]优选的，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液的pH值为5.0
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6.5。
[0016]葡萄糖酸钙锌口服溶液的pH值不但影响口感，也对美拉德反应有一定的影响，羟基与氨基缩合形成席夫碱后，在H+存在的情况下会进一步生成亚胺正离子，再降解为具有毒性的5
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羟甲基糠醛；而当pH值大于6.5时，溶液中的钙离子会形成氢氧化钙沉淀，影响产品性状。本专利技术通过实验研究证明，当在pH值大于等于5时，5
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羟甲基糠醛基本不会生成，而pH值小于等于6.5时，溶液不会产生沉淀。因此，本专利技术提供的葡萄糖酸钙锌口服溶液优选pH值为5.0
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6.5。
[0017]除此之外，本专利技术还提供一种制备上述葡萄糖酸钙锌口服溶液的方法，包括以下步骤：
[0018]步骤a.取适量纯化水，加热至沸腾，保持微沸，加入葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌，使其溶解；
[0019]步骤b.加入美拉德反应抑制剂，使其溶解；
[0020]步骤c.使溶液温度降至50℃以下，调节溶液pH值至4.8
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7.0；
[0021]步骤d.在调节pH值后的溶液中加入盐酸赖氨酸，使其溶解，再加入纯化水对溶液进行稀释定容，过滤，灌装。
[0022]优选的，所述步骤a具体为：取适量纯化水，加热至沸腾，保持微沸10
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15分钟，加入葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌，使其溶解。
[0023]优选的，所述步骤a中，适量的纯化水是指相当于拟定制备体积的70
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80％的用量。
[0024]优选的，葡萄糖酸钙加入时，纯化水处于微沸状态，葡萄糖酸钙的加入方式为在搅拌状态下缓慢加入。
[0025]优选的，葡萄糖酸锌加入时，纯化水处于微沸状态，葡萄糖酸锌的加入方式为在搅拌状态下缓慢加入。
[0026]优选的，美拉德反应抑制剂的加入时间为葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌溶解后15分钟内加入。
[0027]优选的，所述步骤c具体为，使溶液温度降至20
‑
40℃。
[0028]优选的，盐酸赖氨酸加入时溶液的pH值为5.0
‑
6.5。
[0029]优选的，所述步骤d中，盐酸赖氨酸加入时的溶液温度为30
‑
40℃。
[0030]优选的，盐酸赖氨酸的加入方式为固体直接加入，或30
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40℃纯化水溶解后再加入。
[0031]申请人通过大量的试验研究，发现葡萄糖酸与赖氨酸在高温条件下易发生“美拉德反应”(温度越高，反应越快，杂质量越大)；而葡萄糖酸被氧化降解成葡萄糖醛酸后，葡醛酸中的羰基活性更强，即使在低温下也能与赖氨酸发生“美拉德反应”，其产生的反应产物
明显高于现行ICH和国家药品监督管理局规定的药品杂质控制限度。
[0032]为了避免或减少常规制备过程中葡萄糖酸与赖氨酸之间的“美拉德反应”，减少药物杂质的生成，提高药品的安全性。本专利技术提供的葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法，将难以溶解的葡萄糖酸钙在沸水中(加热状态下)溶解，并加入美拉德反应抑制剂，在适宜的温度(既降低美拉德反应的程度，又利于赖氨酸快速溶解)下再加入盐酸赖氨酸，既能避免葡萄糖酸与赖氨酸在高温下发生美拉德反应，又减少或避免葡萄糖酸被氧化成葡醛酸，在低温下就与赖氨酸发生美拉德反应。
[0033]本专利技术的优势在于：在适宜的温度下加入本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，包括以下重量份的原料：葡萄糖酸钙60重量份，葡萄糖酸锌3重量份，盐酸赖氨酸10重量份，美拉德反应抑制剂0.1
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15重量份，pH调节剂0.1
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7重量份，其余为纯化水。2.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，所述美拉德反应抑制剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸、没食子酸乙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、α
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生育酚、α
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生育酚醋酸酯中的任意一种或几种。3.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，所述pH调节剂为乳酸、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨酸、酒石酸中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，还包括以下重量份的原料：助溶剂6
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8重量份，和/或，矫味剂0.2
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5重量份。5.根据权利要求4所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，所述助溶剂为乳酸、乳酸钙、氯化钠中的一种或几种；所述矫味剂为阿司帕坦、安赛蜜、苹果酸、香精、甜菊糖、果糖、蜜糖、三...

【专利技术属性】
技术研发人员：舒森，郭凌云，潘先良，黄妮，符兆林，
申请(专利权)人：岳阳新华达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：