阿立哌唑半抗原及其在免疫测定中的应用制造技术

本发明专利技术涉及式I的化合物，其中R

Aripiprazole hapten and its application in immunoassay

【技术实现步骤摘要】
阿立哌唑半抗原及其在免疫测定中的应用本申请是申请日为2013年8月20日，申请号为201380054974.1(PCT/US2013/055694)，专利技术名称为“阿立哌唑半抗原及其在免疫测定中的应用”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本专利申请要求2012年8月21日提交的美国临时专利申请序列号61/691,450的优先权。前述相关美国专利申请的全部公开内容据此以引用方式并入本文用于所有目的。
本专利技术涉及用于确定在人生物体液中阿立哌唑(aripiprazole)的存在的免疫测定

技术介绍
精神分裂症是一种慢性衰竭性精神疾病，影响世界上大约0.45-1％的人群(vanOs，J.；Kapur，S.“Schizophrenia”Lancet2009，374，635-645)。治疗的主要目标是为了持续消除精神病性症状、减轻复发的风险和严重程度、以及改善患者的功能和总体生活质量。虽然许多患有精神分裂症的患者能够利用可用的安定药物实现症状稳定，但是对日常服用的口服药物的依从性不佳是复发的常见原因。探索不依从的后果的多项研究(Abdel-Baki，A.；Ouellet-Plamondon，C.；Malla，A.“PharmacotherapyChallengesinPatientswithFirst-EpisodePsychosis”JournalofAffectiveDisorders2012，138，S3-S14)已经表明不按处方服用药物的精神分裂症患者具有较高的复发率、住院率和自杀率、以及提高的死亡率。估计有40至75％的精神分裂症患者难以依从日常口服治疗方案(Lieberman，J.A.；Stroup，T.S.；McEvoy，J.P.；Swartz，M.S.；Rosenheck，R.A.；Perkins，D.O.；Keefe，R.S.E.；Davis，S.M.；Davis，C.E.；Lebowitz，B.D.；Severe，J.；Hsiao，J.K.“EffectivenessofAntipyschoticDrugsinPatientswithChronicSchizophrenia”NewEnglandJournalofMedicine2005，353(12)，1209-1223)。治疗药物监测(TDM)是包括安定药在内的药物的血清或血浆浓度定量，用于治疗监测及优化。此类监测允许例如识别不依从他们的服药方案的患者、未达到治疗剂量的患者、在治疗剂量下非响应的患者、具有亚最佳耐药性的患者、具有药代动力学药物-药物相互作用的患者、或具有导致血浆浓度不良的异常代谢的患者。患者吸收、分布、代谢、及排泄安定药物的能力存在相当大的个体差异。此类差异可能由并发症、年龄、伴随药物或遗传特性引起。不同的药物配方也能够影响安定药物的代谢。TDM允许进行剂量优化用于个体患者，改善治疗和功能结果。TDM还允许开处方的临床医生确保处方规定的剂量的依从性以及达到有效的血清浓度。时至今日，用于测定安定药物的血清或血浆浓度水平的方法涉及使用带有UV或质谱检测的液相色谱(LC)，以及放射性免疫测定(参见例如Woestenborghs等人，1990，“OntheselectivityofsomerecentlydevelopedRIA's”，MethodologicalSurveysinBiochemistryandAnalysis20:241-246。药物和代谢物分析，包括抗感染剂(AnalysisofDrugsandMetabolites，IncludingAnti-infectiveAgents)；Heykants等人，1994，“ThePharmacokineticsofRisperidoneinHumans:ASummary”，JClinPsychiatry55/5，suppl:13-17；Huang等人，1993，“Pharmacokineticsofthenovelanti-psychoticagentrisperidoneandtheprolactinresponseinhealthysubjects”，ClinPharmacolTher54:257-268)。放射性免疫测定检测利培酮和帕潘立酮之一或二者。Salamone等人在美国专利8,088,594中公开了一种用于利培酮的竞争性免疫测定，其利用抗体检测利培酮和帕潘立酮两者，但是不检测药理学上非活性的代谢物。在竞争性免疫测定中使用的抗体针对特定免疫原开发。IDLabsInc.(London，Ontario，Canada)售卖一种用于奥氮平的ELISA，奥氮平是另一种安定药物，其也利用竞争性模式。使用说明指示该分析设计用于筛选目的并旨在用于鉴定或研究用途，并且具体地不旨在用于治疗用途。使用说明推荐所有阳性样品应利用气相色谱-质谱联用分析仪(GC-MS)进行确认，并且指示使用的抗体检测奥氮平和氯氮平(参见IDLabsInc.，“InstructionsForUseDataSheetIDEL-F083”，版本日期为2011年8月8日)。这些方法中的一些，即HPLC和GC/MS，可能是昂贵的和劳动密集型的，并且一般仅在具有适当设备的大型或专业实验室中进行。存在对用于测定安定药物水平的其它方法的需要，尤其是能够在开处方的临床医生办公室中(其中对于个体患者的治疗可以及时得多的方式进行相应的调整)以及在其它缺乏LC或GC/MS设备或需要快速测试结果的医疗设施中进行的方法。阿立哌唑是：
技术实现思路
本主题专利技术提供允许此种用于测定安定药物阿立哌唑水平的改善方法的化合物和缀合物。本专利技术包括式I的化合物：其中：R1为H、CH2NH2、CH2NHC(O)(CH2)mCO2H、或Z-(Y)p-G；R2为H、NH2、NHC(O)(CH2)mCO2H、或Z-(Y)p-G；R3为H、或W-(Y)p-G；前提条件是R1、R2、R3中的两个必须为H，并且另外的前提条件是R1、R2和R3不可同时全为H；其中：Z选自：-N(R4)-、-O-、-S-、-烷基-、-烷氧基烷基-、-氨基烷基-、-硫代烷基-、-杂烷基-、-烷基羰基-、其中：W选自：-C(O)-、-烷基-、-烷氧基烷基-、-氨基烷基-、-硫代烷基-、-杂烷基-、-烷基羰基-；R4为H、烷基基团、环烷基基团、芳烷基基团或者取代或未取代的芳基基团；Y为有机间隔基团；G为能够结合至载体的官能连接基团；p为0或1；m为1、2、3、4、或5；n为1、2、3、4、或5。本专利技术包括本专利技术的化合物与免疫原性载体(诸如蛋白质)的缀合物，以及通过使本专利技术的化合物与免疫原性载体接触的方法制备的产物。附图说明图1示出用杂交瘤3C1生成的竞争ELISA的结果；图2示出用杂交瘤3D7生成的竞争ELISA的结果；图3示出在侧流测定装置上使用的竞争性免疫测定模式；并且图4和图5示出在侧流测定装置上用捕获抗体阿立哌唑克隆5C7生成的结果。具体实施方式本主题专利技术提供允许测定安定药物水平的化合物和缀合物。此类方法将允许临床医生客观评估由于缺乏依从性导致患者症状恶化的可能性。另选地，如果依从的话，临床医生能够考虑不同的治疗方案。可通过此类方法进行治疗药物监测，它本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物：

【技术特征摘要】
2012.08.21 US 61/6914501.式I的化合物：式I其中：R1为H、、、CH2NH2、CH2NHC(O)(CH2)mCO2H、或Z-(Y)p-G；R2为H、、NH2、NHC(O)(CH2)mCO2H、或Z-(Y)p-G；R3为H、或W-(Y)p-G；前提条件是R1、R2、R3中的两个必须为H，并且另外的前提条件是R1、R2和R3不可同时全为H；其中：Z选自：-NR4-、-O-、-S-、-烷基-、-烷氧基烷基-、-氨基烷基-、-硫代烷基-、-杂烷基-、烷基羰基-、、、、、；-R4为H、烷基基团、环烷基基团或者取代或未取代的芳基基团；其中：W选自：-C(O)-、-烷基-、-烷氧基烷基-、-氨基烷基-、-硫代烷基-、-杂烷基-、-烷基羰基-；Y为有机间隔基团；G为能够结合至载体的官能连接基团；p为0、或1；m为1、2、3、4、或5；n为1、2、3、4、或5。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：R1为H、、、CH2NH2、CH2NHC(O)(CH2)mCO2H、或Z-(Y)p-G；R2为H、、NH2、NHC(O)(CH2)mCO2H、或Z-(Y)p-G；前提条件是R1或R2必须为H，并且另外的前提条件是R1和R2两者不可同时为H；R3为H；其中：Z选自：-NR4-、-O-、-S-、-烷基-、-烷氧基烷基-、-氨基烷基-、-硫代烷基-、-杂烷基-、-烷基羰基-、、、、、；R4为H、烷基基团、环烷基基团或者取代或未取代的芳基基团；Y为有机间隔基团；G为能够结合至载体的官能连接基团；p为0、或1；m为1、2、3、4、或5；n为1、2、3、4、或5。3.根据权利要求1所述的化合物，其中：R1为H、或CH2NH-(Y)p-G；R2为H、或NH-(Y)p-G；R3为H，前提条件是R1或R2必须为H，并且另外的前提条件是R1和R2两者不可同时为H；其中：Y为有机间隔基团；G为能够结合至载体的官能连接基团；p为1。4.根据权利要求1所述的化合物，其中：R1为H、、、CH2NH2、CH2NHC(O)(CH2)mCO2H；R2为H、、NH2、NHC(O)(CH2)mCO2H；前提条件是R1或R2必须为H，并且另外的前提条件是R1和R2两者不可同时为H；R3为H；m为1、2、3、4、或5；n为1、2、3、4、或5。5.根据权利要求2所述的化合物，其中：R1为H、CH2NH2、或CH2NHC(O)(CH2)mCO2H；R2为H、NH2、或NHC(O)(CH2)nCO2H；前提条件是R1或R2必须为H，并且另外的前提条件是R1和R2两者不可同时为H；m为...

【专利技术属性】
技术研发人员：R林，R萨特，TR德科里，E赫霍伦科，BM雷梅里伊，B桑卡兰，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE